興奮性神経伝達に係わるアミノ酸類の分子設計

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02453029
• 研究機関: (財)サントリー生物有機科学研究所
• 研究代表者: 大船 泰史 財団法人サントリー生物有機科学研究所, 研究員 (20142078)
• キーワード: レ-グルタミン酸 / イオンチャンネル / 代謝調節型受容体 / 立体配座 / Zーカルボキシンクロプロピルグリシン / 分子内シクロプロパン化 / NMDA型受容体 / カイニン酸型受容体

研究概要

Lーグルタミン酸受容体は現在まで(1)イオンチャンネル型と(2)代謝調節型に大別され、さら前者はNMDA,カイニン酸,キスカル酸型のサブタイプに分類されている。先の合成した4種の2ーカルボキシシクロプロピルグリシン類(CCG)のうち、CCGーIVがNMDA型受容体の選択的かつ強力なアゴニストであることから、この受容体におけるグルタミン酸の活性座はfolded型であると結論された。平成2年度はこれらの結果をもとに、グルタミン酸のαーアミノ酸部位の空間的情報、受容体単離のためのリガンドの設計,三員環の空間的役割の検討などを目的とし、三員環上に置換基を導入した類縁体の合成を行った。
Dーセリンを共通の出発物質として用い、EあるいはZ型のアリルアルコ-ルの分子内シクロプロパン化を鍵段階としてfolded型のCCGに対応する4種のメトキシメチル体(cis及びtransーMCGーIII,IV)を立体選択的に合成した。母核としてしCCGーIVをもつMCGのうち、cーMCGーIVはαーアミノ酸部位の配座が固定されており、これがCCGーIVと同じNMDA型を活性化することから、この受容体におけるグルタミン酸の活性配座を図のように特定できた。一方、tーMCGーIVはNMDA型ではなくカイニン酸型を活性化し、この受容体もfoldedの立体配座を認識する事がわかった。

研究成果

• [文献書誌] M.Sakaitani: "Synthesis and Reactions of Silyl Carbamates.1.Chemoselective Transformations of Amino Protecting Groups" Journal of Organic Chemistry. 55. 870-876 (1990)
• [文献書誌] M.Sakaitani: "Syntheses and Reactions of Silyl Carbamates.2.A New Mode of Cyclic Carbamate Formation from tertーButyldimethylsilyl Carbamate." Journal of the American Chemical Society. 112. 1150-1158 (1990)
• [文献書誌] N.Sakai: "Total Synthesis of Galantin I.Revision of the Original Structure." Tetrahedron Letters. 31. 3183-3186 (1990)
• [文献書誌] N.Sakai: "Structure Revision and Total Synthesis of Galantin I" Peptide Chemistry(1989). 227-232 (1990)
• [文献書誌] K.Shimamoto: "Synthesis of 3'ーSubstituted 2ー(Carboxycyclopropyl)glycines Via Intramolecular Cyclopropanation.The folded Form of LーGlutamate Activates the NonーNMDA Receptor Subtype." Tetrahedron Letters. 31. 4049-4052 (1990)
• [文献書誌] N.Sakai: "Stereoselective Synthesis of the Revised Structure of Galantinic Acid." Tetrahedron Letters. 31. 4151-4154 (1990)
• [文献書誌] H.Irie: "Use of K_2S_2O_8 for Benzylic Oxidation and Oxidative Coupling of Benzoyl Acetates." Syn Lett. 421-423 (1990)
• [文献書誌] G.Spears: "PalladiumーCatalyzed S_CN' Reactions.Stereoselective Formation of Cyclic Carbamate from tertーButyldimethylsilyl Carbamate." Tetrahedron Letters. 31. 5339-5442 (1990)
• [文献書誌] Y.Ohfune: "TBSOTf as a Potent Silylating Reagent" Journal of Synthetic Organic Chemistry,Japan. 48. 1060-1061 (1990)
• [文献書誌] M.Ishida: "A Potent Metabotropic Glutamate Receptor Agonist:ElectroーPhysiological Actions of Conformationally Restricted Analogue in Rat Spinal Cord" Brain Research. 537. 311-314 (1990)