遺伝性肥満動物モデルにみられるヒスタミン不応性環境適応障害とその分子機構の解析

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02454129
• 研究機関: 大分医科大学
• 研究代表者: 坂田 利家 大分医科大学, 医学部, 助教授 (50037420)
• 研究分担者: 吉松 博信 九州大学, 医学部, 助手 (00166993) ; 佐藤 靖史 大分医科大学, 医学部, 助手 (50178779) ; 河野 公俊 大分医科大学, 医学部, 助教授 (00153479)
• キーワード: Zucker遺伝性肥満ラット / ヒスチジン脱炭酸酵素のmRNA発現量 / αーfluoromethylhistidine / 摂食の明暗周期消失 / 高温環境への適応行動 / 体温の恒常性維持 / 2ーdeoxyーDーglucoseによる遅発性摂食抑制 / 視床下部神経ヒスタミン代謝回転

研究概要

Zucker遺伝性肥満ラットはヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)及びヒスタミンの欠如等、脳内ヒスタミン作動神経系そのものの機能欠損に加え、その受容体レベルでの異常が認められる。これらに加え、平成3年度研究では以下のことが判明した。(1)Zucker obese ratでは摂食行動異常として、明暗周期の消失、一回食事量の増大、食事速度の低下が特徴的に認められた。(2)また高温環境下の適応行動が阻害され、環境温上昇に伴う摂食抑制反応が減弱し、直腸温が上昇した。(3)正常動物をHDC阻害薬であるαーfluoromethylhistidine(FMH)で処理し、視床下部ヒスタミンを枯渇させると、(1)(2)と同様の行動異常が発現した。すなわち、Zucker obese ratの種々の調節機能異常がヒスタミン機能異常にもとずくことが明らかになった。(4)インスリン誘発性低血糖、2ーdeoxyーDーglucose(2ーDG)脳室内投与による中枢神経細胞内糖欠乏状態や絶食負荷は正常動物で視床下部神経ヒスタミンを賦活化することが判明した。ヒスタミンの主要代謝産物であるteleーmethylhistamineの動態より、これらの脳エネルギ-欠乏時に急性期にはヒスタミンの代謝回転が増大し、慢性期にはヒスタミン含有量そのものが増加することがわかった。(5)2ーDG脳室内投与によって生じる遅発性摂食抑制反応がFMH処理によって消失する。すなわち糖欠乏状態で賦活化されたヒスタミンが摂食行動を抑制性に調節している。(6)Zucker ratではヒスタミンによる血糖調節機能が破綻している。以上本年度明らかにした(4)(5)(6)にもずいて、現在Zucker ratを用いて中枢神経エネルギ-欠乏下でのヒスタミン動態の解析を継続している。(7)肥満ラットヒスタミン系異常の分子生物学的解析については、作製したHDCのcーDNAを用い、HDC mRNA発現量の相違と異常mRNA出現の有無をnorthern blot分析で解析中である。またヒスタミン受容体のcーDNAを用い、脳内分布様式の検索を行っている。

研究成果

• [文献書誌] T.Sakata: "Hypothalamic neuronal histamine modulates libitum feeding by rats." Brain Res.537. 303-306 (1990)
• [文献書誌] T.Sakata: "Implications of hypothalamic histamine H_1ーreceptors in food intake." Syst.Res.Physiol.5(Suppl.1). 25-28 (1990)
• [文献書誌] M.Kurokawa: "2,5ーAnhydroーDーmannitol: its unique central action of food intake and blood glucose in rats." Brain.Res.566. 270-275 (1991)
• [文献書誌] H.Machidori: "Zucker obese rats: Defect in brain histamine control of feeding." Brain Res.
• [文献書誌] K.Ookuma: "Neuronal histamine in the hypothalamus suppresses food intake in rats." Am.J.Physiol.
• [文献書誌] K.Fujimoto: "Histamine and histidine decarboxylase are correlated with mucosal repair in rat small intestine after ischemiareperfusion." J.Clin.Invest.89. 126-133 (1992)
• [文献書誌] T.Sakata: "Structural and steroisomeric specificity of serumーborne sugar acids related to feeding control by rats." Brain Res.Bull.25. 969-974 (1990)
• [文献書誌] T.Sakata: "Feeding modulation by pentose and hexose analogues." Am.J.Clin.Nutr.55. 272S-277S (1992)
• [文献書誌] T.Sakata: "Histaminergic control of energy balance in rats." Brain Res.Bull.27. 371-375 (1991)
• [文献書誌] T.Sakata: "Hypothalamic neuronal histamine modulates ingestive and adaptive behavior,and thermoregulation in rats." Proceeding of the 2nd AOPS,.
• [文献書誌] T.Sakata: "Feeding Behaviour" Histaminergic Neurons:Morphology and Function., 17 (1991)
• [文献書誌] T.Sakata: "Hypothalamic neuronal histamine modulates energy balance in rats." New Perspectives in Histamine Research., 6 (1991)
• [文献書誌] H.Yoshimatsu: "Histaminergic modulation of feeding behavior." Progress in Obesity Research 1990, 4 (1990)
• [文献書誌] T.Sakata: "THe FIRST BRATANOV MEMORIAL LECTURE: Newly d etectedendogenous substances,their physiological implications of food intake." Oligopeptides in the Mechanism of Emotional Reactions, 13 (1989)