難治性炎症性疾患にかかわる高分子蛋白の分子病理学的研究ー膠原病モデルマウスにおける責任蛋白の同定と遺伝子発現の解析ー

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02454166
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 能勢 眞人 東北大学, 医学部, 助教授 (70030913)
• 研究分担者: 工藤 俊雄 東北大学, 抗酸菌研究所, 助教授 (70091684) ; 山本 徳男 東北大学, 遺伝子実験施設, 助教授 (30192412)
• キーワード: 膠原病 / 自己免疫病 / 糸球体腎炎 / 動脈炎 / 背景遺伝子 / 腎炎惹起性単クロ-ン抗体 / IgG3塩基配列 / TNF

研究概要

膠原病疾患群に代表される難治性炎症性疾患は、その背景に宿主免疫異常の存在が指摘されながらも,疾患発現に直接関わる責任因子の不明なものが多い。本研究では、膠原病群を自然発症するMRL/Mpー<lpr/lpr>___ー(MRL/lpr)マウスをモデルとして、疾病発現の責任高分子蛋白の同定とその遺伝子発現動態を解析することを目的とした。このマウスは、免疫異常を誘導する遺伝子<lpr>___ーの発現に伴って、腎炎、動脈炎、関節炎を重複して発症し、これらの発症には、<lpr>___ー遺伝子に加えてMRL系マウスが有する背景遺伝子群の存在が必須であるが、さらに我々は、主に(MRL/lpr x C3H/lpr)F_1 x MRL/lprマウスを用いた実験から、個々の疾病に対応した背景遺伝子が独立して存在することを明らかにした。また、背景遺伝子のrecombinationにより個々の疾病を個別に発症する個体が得られるという利点を活かし、いかなる高分子蛋白が個々の疾病を責任因子となり得るか、またこれらの責任因子をコ-ドする遺伝子の発現動態を解析することにより、以下の結果を得た。
1)腎炎の発症は、IgGサブクラス中IgG3の腎糸球体への沈着を優位とし、spleen cell中のIgG3 mRNA量と正の相関を示した。2)腎炎発症マウスより単クロ-ン性IgG3産生ハイブリド-マを得たところ、その中に正常マウスに対し腎炎惹起能を持つクロ-ンが存在した。3)このIgG3 cDNAの塩基配列の解析から、IgG3抗体の腎炎惹起能はV領域に規定されるという結論を得た。4)動脈炎の発症は、病変局所へのMφの浸潤を特徴とし、spleen cell中のTNF mRNA量と正の相関を示した。これらの事実から、特定のV領域を有するIgG3やTNFが、それぞれ腎炎、動脈炎の責任蛋白として関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nose,M.,et al.: "Recombinant Fc of human IgGl prepared in an <Escherichia coli>___ー system escapes recognition by macrophages" Int.Immunol.2. 1109-1112 (1990)
• [文献書誌] Nose,M.,et al.: "Inhibition of processing of asparagineーlinked carbohydrate chains on IgG2a using swainsonine has no influence upon antibody effector function <in vitro>___ー" J.Immunol.145. 910-915 (1990)
• [文献書誌] Nose,M.,et al.: "Tissue distribution of HRF20,a novel factor preventing the membrane attack of homologous complement,and its predominant expression on endotherial cells <in vivo>___ー" Immunology. 70. 145-149 (1990)
• [文献書誌] Wiersma,E.J.et al.: "Evidence of IgGーmediated enhancement of the antibody response <in vivo>___ー without complement activation via classical pathway" Eur.J.Immunol.20. 2585-2589 (1990)
• [文献書誌] Mizuochi,T.,et al.: "Structural changes in the oligosaccharide chains of immunoglobulin G in autoimmune MRL/<lpr/lpr>___ー mice" J.Immunol.145. 1794-1798 (1990)
• [文献書誌] Itoh,J.,et al.: "Expression of decayーaccelerating factor (DAF) is reduced on hyperplastic synovial lining cells in rheumatoid synovitis" Clin.exp.Immunol.
• [文献書誌] 能勢 眞人,他(分担): "血管壁細胞の機能と、その制御機構(折茂肇編)" 共立出版, 300 (1990)
• [文献書誌] 能勢 眞人(分担): "新生化学実験講座 第3巻 (鈴木旺,他 編)" 東京化学同人, 450 (1990)