| 研究課題/領域番号 |
02454166
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
能勢 眞人 東北大学, 医学部, 助教授 (70030913)
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| 研究分担者 |
工藤 俊男 東北大学, 拡酸菌研究所, 助教授 (70091684)
山本 徳男 東北大学, 遺伝子実験施設, 教授 (30192412)
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| 研究期間 (年度) |
1990 – 1992
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| キーワード | 膠原病 / 自己免疫病 / 糸球体腎炎 / 動脈炎 / 腎炎惹起性抗体遺伝子 / TNF / RFLP / 背景遺伝子 |
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| 研究概要 |
膠原病疾患群に代表される難治性炎症性疾患は宿主免疫応答回路の異常に起因するとされ、種々のパラメーターが指摘されながらも個々の疾患の発現に直接関わる責任因子についてはなお不明なものが多い。本研究は膠原病疾患群を自然発症するMRL/Mp-1pr/1pr(MRL/1pr)マウスをモデルとして、個々の疾病の責任高分子蛋白の同定とその遺伝子発現動態の解析を目的とした。MRL/1prマウスは、免疫異常を誘導する遺伝子1prの発現に伴い、腎炎、動脈炎、関節炎を重複して発症するが、先ず、これらの発症にMRL系マウス固有の背景遺伝子群の存在が必須であり、さらには個々の疾病に対応した背景遺伝子が独立して存在することを明らかにした。次いで、背景遺伝子のrecombinationにより個々の疾病を個別に発症する個体が得られたことから、腎炎、動脈炎の発症に連関する責任蛋白が、前者ではIgG3、後者ではTNFであることが判明した。腎炎に関しては、このマウスから腎炎惹起性IgG3抗体産生ハイブリドーマ数株を得、クローン固有の糸球体病変が誘導されること、またその抗体遺伝子の解析から、腎炎惹起能が抗体の可変領域に規定され、しかもこれらの抗体がそれぞれ異なった前駆B細胞に由来することが明らかとなった。また一部の抗体のVH germline geneを探り当てることに成功し、この塩基配列の結果から抗体の腎炎惹起能の獲得に、従来pathogenic antibodyの起源を説明する上で考えられてきたVH regionのsomatic mutationを必ずしも必要としないことが判明した。またこのgermline geneが正常マウスにも存在したことから、ループスマウス固有のVH germline geneは存在しないと考えられた。動脈炎に関しては、TNF-exon4のRFLPにMRL/1prマウス固有のパターンは認められなかったが、動脈炎発症個体でのみTNFとIL-1β mRNAの発現量に正の相関を示すという事実を得、動脈炎の発症には特定のpotentialを有する活性化マクロファージが必要で、それが背景遺伝子に規定されることが明らかとなった。今後、腎炎に関しては、腎炎惹起性抗体分子の責任構造、腎炎惹起性抗体産生B細胞クローンの発現機序の解析が重要な課題となる。動脈炎発症のinitiationはなお不明であるが、本研究と並行して得られた動脈炎を単独に発症する系統マウスはその解析に極めて有用となる。
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