CD5B細胞のクロ-ナル増殖と自己抗体産生に対する主要組織適合複合体の統御機構

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02454170
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 白井 俊一 順天堂大学, 医学部, 教授 (30115860)
• 研究分担者: 野口 一雄 順天堂大学, 医学部, 助手 (10208316) ; 上田 源次郎 順天堂大学, 医学部, 助手 (90203439)
• キーワード: BーCLL / CD5B細胞 / Hー2ーcongenicマウス / 自己免疫 / MHC / MHCクラスII分子 / New Zealandマウス / SLE

研究概要

B細胞性慢性リンパ性白血病(BーCLL)は、欧米では全白血病中の約30%を占めるということで、その病因のついての研究が盛んである。特に、近年BーCLLの起源が、主に自然抗体や自己抗体を産生することで知られているCD5B細胞であることが明らかにされ、注目されている。BーCLLは白血病中では最も家族発生が多く、その一部はMHCハプロタイプと相関することが知られている。今回我々は、このような所見が自己免疫疾患にも共通であることに注目し、自己免疫疾患を「家族性」にば発症するNew Zealand系マウスを用いて、異なるMHC(マウスではHー2)ハプロタイプが両病態、つまり自己免疫疾患とBーCLLの発生に、どの様に関係しているかを調べた。方法としては、背景遺伝子は同じでありながら、Hー2ハプロタイプのみ異なるHー2ーcongenicマウスを生産した。その結果、特有のMHCハプロタイプであるHー2^Zがホモ接合体であるマウスに、BーCLLの起源であるCD5B細胞が異常に高率に出現すること、また、これらCD5B細胞の抗体遺伝子V領域をSouthern blot解析したところ、これらが加令とともにoligoclonalからmonoclonalへと変わりBーCLLに至ること、を発見した。SLEを自然発症するNZB×NZWF1マウスで調べたところ、SLEは本来のHー2^<d/z>ヘテロ接合体マウスのみ発症し、Hー2^<z/z>ホモ接合体マウスには発症しなかった。また、後者では、かわりにCD5B細胞のクロ-ナル増殖が認められた。このことは、ある特定のMHCハプロタイプの違いが、一方ではCP5B細胞の異常な増殖をもたらし、BーCLLの発症の素因となり、また一方ではCD5B細胞の分化をもたらし、自己免疫疾患の素因となることを示している。我々の生産したHー2ーcongenic New Zealandマウス系は、BーCLLと自己免疫疾患の家族発生の機構を解明する新しいモデルとして意義あるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Okabe,T.,Takiura,F.,Tokushige,K.,Nozawa,S.,Kiyisawa,T.,Nakauchi,H.,Hirose.,S.& Shirai,T.: "Major histocompatibility complex clonal proliferation of CD5^+ B cells Hー2ーcongenic New Zealand mice:A model for B cell chronic lymphocytic leukemia and autoimmune disease." Eur.J.Immunol.21. 2743-2748 (1991)
• [文献書誌] Nishimura,H.,Okamoto,H.,Ogawa,S.,Hirose,S.& Shirai,T.: "Eb^z of NZW mise is identical with Eb^u of B10.PL mice." Immunogenetics. 33. 413-414 (1991)
• [文献書誌] Shirai,T.,Hirose,S.,Okada,T.& Nishimura,H.: "CD5^+ B cells in autoimmune disease and lymphoid malignancy." Clin.Immunol.Immunopathol.59. 173-186 (1991)
• [文献書誌] Hirose,S.,Kinoshita,K.,Nozawa,S.,Nishimura,H.& Shirai,T.: "Effects of major histocompatibility complex on autoimmune disease of Hー2ーcongenic New Zealand mice." Int.Immunol.2. 1091-1095 (1990)
• [文献書誌] Ozawa,S.,Nishimura,H.,Awaji,M.,Nozawa,S.,Hirose,S.Shirai,T.: "Nucleotide srquence analysis of MHC class II gene in autoimmneptone (NZB×NZW)Fl mice." Immunogenetics. 32. 63-67 (1990)
• [文献書誌] Okabe,T.,Abe,M.,Takiura,F.,Hirose,S.& Shirai,T.: "Destinct surface phenotypes of B cells responsible for spontaneous production of IgM and IgGーDNA antibodies in autoimmuneーprone NZB X Fl mice." Autoimmunity. 7. 109-120 (1990)
• [文献書誌] Shirai,T.,Hirose,S.,Okabe,T.&: "Immunological Disorders in Mice." CRC Press,Inc., 42 (1991)
• [文献書誌] Shirai,T.,Okabe,T.& Hirose,S.: ANN.N.Y.Acad.Sci.,