喘息発作におけるイノシト-ル燐脂質ーCa^<2+>系の役割

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02454242
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高木 健三 名古屋大学, 医学部, 講師 (50093050)
• 研究分担者: 馬場 研二 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80211499) ; 山木 健市 名古屋大学, 医学部, 助手 (20182420)
• キーワード: 喘息発作 / イノシト-ル燐脂質 / GTP結合性蛋白 / フォスフォライペ-スA_2 / プロテインカイネ-スC / ニュ-ロペプタイド / Caチャネル / ヒスタミン

研究概要

気道平滑筋の膜電位依存性のCaチャネルでも、開口の機構は、Kの場合と少し異なり、開口のシグナルとしてGTP結合蛋白が関与しているのであろうという事、GTP結合蛋白を介したCaチャネルの開口に対しプロテインカイネ-スC(PKC)はpositiveに修飾する可能性がある事を報告してきた。この事と関連して実際に、複数の収縮薬剤の存在下でhistamineの反応性が増し、これがPKCの活性と関連のあることを見い出した。また,エリスロマイシンはTリンパ球増殖抑制、好中球superoxideおよび遊走能抑制などを通じ、気道過敏性を改善すること、抗アレルギ-剤が実験喘息において、β受容体、adenylate cyclaseを介して気道過敏性の改善に係わっている事、ニュ-ロペプタイドの一つであるpituitary adenylate cyclase activating polypeptideが気道平滑筋をcyclic AMPを介して弛緩させる事、キサンテン製剤の気管支拡張作用の一つにcyclic GMP phosphodiesterase阻害能も関与しているなどを明らかにすることができた。さらに,oxygen radicalsが実験喘息の気道過敏性が関与していることも明らかにできた。一方、GTP結合蛋白とフォスフォライペ-スA_2(PLA_2)との直接共役がヒト多核白血球膜上で生じていることを示すことを目的として検討した結果、膜画分のPLA_2活性の制御にGTP結合蛋白が、関与していることを示唆する結果を得ている。さらに、イノシト-ル三燐酸の関与について検討中であり、気道平滑筋へも応用することで、喘息発作における意義を詳細にすべく検討している。これらから、喘息発作の機序、その対策などに一つの指針を与えてくれたものと思われる。
これら新知見は発表済み、または発表中である。

研究成果

• [文献書誌] Miyatake,H.,TAki,F.,Taniguchi,H.,Suzuki,R.,Takagi,K.,Satake,T.: "Erythromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in asthma" chest. 99. 670-673 (1991)
• [文献書誌] Shindoh,J.,Sugiyama,S.,Takagi,K.,Satake,T.,Ozawa,T.: "Recovery time course of ariway hyperresponsiveness to acetylcholine after ovalbumin challenge in guinea pigs" Chest. 99. 1274-1279 (1991)
• [文献書誌] Tanaka,H.,Ogawa,K.,Takagi,K.,Satake,T.,Hidaka,H.: "Inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase by xanthine derivatives relaxes guineaーpig trachealis smooth muscle" Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.18. 163-168 (1991)
• [文献書誌] Araki,N.,Takagi,K.: "Relaxant effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide on guineaーpig tracheal smooth muscle" Eur.J.Pharmacol.
• [文献書誌] Ikuta,N.,Sugiyama,S.,Takagi,K.,Satake,T.,Ozawa,T.: "Implication of oxygen radicals on airway hyperresponsiveness after ovalbumin challenge in Guinea Pigs" Am.Rev.Respir.Dis.
• [文献書誌] Ando,M.,Furui,H.,Suzuki,K.,Taki,F.,Takagi,K.: "Direct activation of phospholipase A_2 by GTPーbinding protein in human peripheral polymorphonuclear leukocytes" Biochem.Bioph.Res.Co.
• [文献書誌] Baba,K.Ishikawa,M.Mori,M.Yamada,K.Mizuno,K.Watanabe,T.: "Advances in Asthmdogy (分担 Contractile AgonistsーInduced Potentiation of the Responses to Histamine in the GuineaーPig Tracheal Smooth Moscle)" Ewcerpta Medica, 611(497-500) (1991)
• [文献書誌] Takagi,K.Ogawa,K.Tanaka,H.Satake,T.Watanabe,Y.Chijiwa,T.Hidaka,H.: "Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research volume 25 The Biology of Cyclic Nudeotide Phosphodiesterases (分担 Relaxant Effects of Various Xanthine Derivatives Relationship to Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase Inhibition)" Raven Press, 429(353-362) (1992)