| 研究概要 |
クロイツフェルト・ヤコブ病(以下CJDと略す)の発症因子としてプリオン仮説が提唱され,1989年にカリフォルニア大学と我々のグル-プが家族性CJしであるゲルストマン・ストロイスラ-症候群(GSS)で102番のプロリンがロイシンに置換していることを報告した.本年度はまづ、分子生物学的検討として上記置換以外に,117番,129番,200番のそれぞれのアミノ酸置換を見いだし,さらに0.15kbの挿入変位をもつ患者も見いだした。さらに117番と129番の両アミノ酸置換のあるGSSの家系調査を仏国ストラスブルグ大学との共同研究により行った。現在,それぞれのプリオン蛋白のアミノ酸置換が,臨床的および病理学的にどのように影響しているのかを検討中である。病理学的影響の1つとして,変異プリオン蛋白をもつGSS患者のクル斑の出現率(100%)があげられる。以前,クル斑を有するCJDの孤発例とされてきた患者の多くは,実は,102番の変異をもつことを証明し,その家族にも同様の変異を認めた。つまりクル斑の存在が,プリオン蛋白のアミノ酸置換の存在を示しうることを報告した。さらに,蛋白化学的検討として,クル斑をGSS患者剖検脳より抽出し,102番のアミノ酸置換を有する変異プリオン蛋白が,クル斑の主な構成成分であることを証明した。以上の結果より,プリオン蛋白には多くの多形性があること,この多形性がCJDやGSSの易発病性に少なくとも一部は関連していること,in vivoでの脳内アミロイド形成能に深くかかわっていることを証明した。現在,変異型および正常型プリオン蛋白のin vitroでの発現系を開発中であり,その蛋白化学的性質,特にアミロイド形成能,DNA結合能,感染性を検討する予定である。また,これらの結果は研究発表として以下の論文にまとめた。
|
