病態モデルにおけるロイコトリエンと他のmadiatorの相互作用とその制御

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02454497
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 鹿取 信 北里大学, 医学部, 教授 (50050365)
• 研究分担者: 大野 隆 北里大学, 医学部, 助手 (60185345) ; 畑中 公 北里大学, 医学部, 助手 (00228470) ; 川村 道子 北里大学, 医学部, 助手 (00154104) ; 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 講師 (70181641) ; 原田 芳照 北里大学, 医学部, 助教授 (20050677)
• キーワード: ロイコトリエンB_4 / ロイコトリエンC_4 / 5-リポキシゲナーゼ阻害薬 / 心筋梗塞 / ザフスタンスP / 好中球血管外游走 / CD_<11> / CD_<18> / ICAM-1

研究概要

ロイコトリエン(LT)の病態時の関与をいくつかのモデルで調べた。
1.ラット左冠動脈基部を結紮しておこす心筋梗塞モデルでは心組織内への好中球浸潤が0〜12時間までと、12〜24時間の2相にわたって起こるが、心組織内で産生されたLTB_4は第一相の好中球浸潤を引き起こし、第二相は補体の活性化によることが明かになった。5-リポキシゲナーゼ阻害薬投与により12時間までの梗塞巣サイズが縮小される他に12〜48時間におこる梗塞巣拡大も抑制された。
2.30〜50%のエタノール胃腔内投与による胃粘膜の初期変化にうっ血であるが、粘膜下微小循環を生体顕微鏡下で見ると、粘膜下細動脈の拡張と粘膜集合細静脈の収縮がみられる。集合細静脈収縮は5-リポキシゲナーゼ阻害薬AA-861、ペプチドLT拮抗薬で抑制され、胃壁内にLTC_4が産生された。LTC_4を粘膜下血管に投与すると集合細静脈のみが収縮する。エタノール胃腔内投与時、胃腔内にヒスタミン、Substance P,CGRPが増量したが、Substance P拮抗薬では集合細静脈収縮を予防することが出来なかった。
3.好中球血管外游走機序をハムスター頬袋の微小循環で、LTB_4を用いて調べ、(1)内皮細胞上の転がり、(2)粘着、(3)内皮細胞通過、(4)30分以上の血管壁内での停留、(5)基底膜通過の五段階を経ていることがわかった。内皮細胞への粘着は好中球がLTB_4に接してから4.5秒以内に好中球の膜変化により起こり、且つCD_<18>の抗体で粘着が抑制されることから、好中球膜のCD_<11>/CD_<18>の活性化によることがわかった。抗体を用いた実験から、細動脈内皮細胞にのみ、ICAM-1が常時存在することが明かとなった。好中球の基底膜通過はコラゲナ-ゼ/ゲラチナーゼを用いて基底膜を切断し、動物を予め糖質コルチコイドを投与しておくと抑制された。

研究成果

• [文献書誌] H.Y.Jin,et al.: "Increased secretion of glandular-kallikrein in the bronchial washings induced by intravenous injection of leukotriene C_4 in guinea-pigs." British Journal of Pharmacology. 105. 643-638 (1992)
• [文献書誌] K.Nishiyama,et al.: "Suppression of Myoelectrical Activity of Gastric Smooth Muscle by Endogenous Gastric Prostaglandin E_2." Digestive Diseases and Sciences. 37(7). 1002-1008 (1992)
• [文献書誌] T.Oda,et al.: "Inhibition site of dexamethasone on extravasation of polymorphonuclear leukocytes in the hamster cheek pouch microcirculation." Journal of Leukocyte Biology. 52. 337-342 (1992)
• [文献書誌] C.Shima,et al.: "A Stable metabolite,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe,of Bradykinin in the degradation pathway in human plasma." Japanese Journal of Pharmacology. 60. 111-119 (1992)
• [文献書誌] T.ODa,et al.: "Five steps in leukocyte extravasation in the microcirculation by chemoattractants." Mediators of Inflammation. 1(6). 403-409 (1992)
• [文献書誌] M.Katori,et al.: "Leukotriene C_4 and Neuropeptides in constriction of mucosal collecting venules in ethanol-induced gastric mucosal lesions." J Clin Gastroenterol.
• [文献書誌] 鹿取 信 編集ー岡部 進: "生物薬科学実験講座 14 臓器機能測定法" 廣川書店, 912 (1992)
• [文献書誌] 鹿取 信 編著ー井上 正康: "活性酸素と病態 ー疾患モデルからベッドサイドへー" 学会出版センター, 776 (1992)