| 研究課題/領域番号 |
02557084
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
首藤 紘一 東京大学, 薬学部, 教授 (50012612)
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| 研究分担者 |
影近 弘之 東京大学, 薬学部, 助手 (20177348)
大和田 智彦 東京大学, 薬学部, 助手 (20177025)
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| キーワード | レチノイン酸 / レチノイド / 分化 / レチノイドアンタゴニスト / レチノイドレセプタ- / 分子設計 / HL60 / 核レセプタ- |
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| 研究概要 |
細胞の増殖・分化,ひいては動物の生長制御に決定的な役割を有するレチノイン酸の同族体に関する研究である。我々の化合物は純粋に合成されたもので、レチノイン酸とは異なる物性をもち、作用に選択性をもつものである。本研究ではこの合成化合物の構造と活性との関係を整理し新しい構造の活性物質を合成することを目指した。
本年度は特にレチノイドのアンタゴニストの合成を中心として研究した。構造に必須な部分である脂溶性基を種々の置換基に変化させた。そのうち、非常にかさ高い大きな基であるジアダマンケル基を有する安息香酸アミド誘導体がレチノイン酸やテレフタル酸アニリドによる前骨髄球性白血病細胞株HL60の分化を阻害することを発見した。これはレチノイドアンタゴニストの最初の例である。この化合物はレチノイドレセプタ-に対するレチノイン酸の結合も阻害する。この化合物を用いた形態形成の修飾や血管新生に対する効果の検討をはじめた。
レチノイド研究に必須であるレチノイドレセプタ-の大量生産についての研究を進めている。レチノイドレセプタ-のリグンド結合部位を大腸菌を用いて大量に得るべく実験中である、現在、発現させることは可能になった。不溶化したタンパクの再生を検討中である。大量生産が達成されたら、バインデング検定を積極的に進めるとともに、結晶化の努力を行なう。
臨床可能な化合物の選択に関しては、Re80を候補とすることができた。前臨床に入りつつある。また、作用は弱くても特徴する化合物としてSiあるいはGeを含む化合物があり、合成法の検討を進めている。
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