新しく設計された抗PAF剤による種々のPAF原因性病態の克服

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02557093
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 和久 敬蔵 帝京大学, 薬学部, 教授 (90013854)
• 研究分担者: 平岡 哲夫 株式会社三共, 活性物質研究所, 所長 ; 小林 進 東京大学, 薬学部, 助教授 (70101102) ; 井上 圭三 東京大学, 薬学部, 教授 (30072937) ; 野島 庄七 帝京大学, 薬学部, 教授 (70090470)
• キーワード: 血小板活性化因子(PAF) / PAF受容体 / PAF拮抗物質 / 白血球 / 好酸球 / 喘息 / 肥満細胞 / PAF抗体

研究概要

1.研究代表者和久はPAF原因性病態の代表であるぜん息に着目し、その主な原因である好酸球のPAF産生能、ス-パ-オキシド産生、およびそのPAFレセプタ-について研究を行い、多くの成果を得た。すなわち、好酸球、特に比重の軽い活性化された好酸球はPAF産生能が高く、且つ、細胞外に放出すること、また、PAFによる刺激によって好酸球は白血球に比較してス-パ-オキシドアニオンを白血球よりも多く産生すること、更に、好酸球のPAFレセプタ-はそのその遺伝子の上流が白血球と異なりその発現が異なっていることが示唆された。好酸球のこれらの研究は好酸球に特異的に有効な薬物の開発につながるものとして評価しうるものと考えている。
2.分担者野島はPAFのラジオイムノアッセイを開発し、この方法を用いてPAF抗体の調製を行った。調製されたPAF抗体はPAFにより誘発される洗浄血小板凝集を完全に抑制し、これもアナフィラキシ-ショックなどの治療法となる可能性が示唆された。
3.分担者井上は以前から骨髄細胞の分化増殖能にPAFが関与していることを示唆する研究を行ってきたが、本研究において、マウスのX線照射による白血球の減少を、PAFアンタゴニストによりその回復を早めることを示し、これも白血球に関する病態の治療に貢献するものと考えられる。
4.分担者小林は従来の考え方と異なる分子設計により、PAF構造の1位のアルキリエ-テル鎖をテトラヒドロフラン環の部分構造に組み込んだアンタゴニストを開発した。最終的にビシクロ[2.2.1]ヘプタン系化合物をリ-ド化合物として、従来から代表的なPAFアンタゴニストであるCV3988より10倍活性の強いアンタゴニストを得、そのPAF原因性病態への応用を進めつつある。
以上の研究成果はすべて、PAF原因性病態に応用されることが期待できるもので、さらなる発展が望まれる。

研究成果

• [文献書誌] Sugiura,T.,et al.: "Regulation of biosynthesis of platelet-activating factor in alveolar macrophages." Lipids. 26. 974-978 (1991)
• [文献書誌] Ojima-Uchiyama,A.,et al.: "Production of platelet-activating factor by human normodense and hypodense eosinophils" Lipids. 26. 1200-1203 (1991)
• [文献書誌] Karasawa,K.,et al.: "Antibodies to synthetic platelet-activating factor (1-0-alkyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine) analogues with substituents." J.Biochem.110. 683-687 (1991)
• [文献書誌] Hayashi,H.,et al.: "Biological response of guinea pig macrophages to platelet-activating factor" Lipids. 26. 1193-1199 (1991)
• [文献書誌] Kudo,i.,et al.: "Guinea pig bone marrow cells treated with platelet-activating factor generate factor(s) which affects their DNA synthesis" Lipids. 26. 1065-1070 (1991)
• [文献書誌] Kobayashi,S.,et al.: "Development of tetrahydrofuran chiral synthons by enzymatic approach:Improved synthesis of a strong agonist of platelet-activating factor" Tetrahedron Lett.(1992)
• [文献書誌] Sugiura,T.,et al.: "PAF Receptor:Signal Mechanism and Molecular Biology" (1992)