| 研究課題/領域番号 |
02557094
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| 研究種目 |
試験研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | (社)北里研究所 |
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研究代表者 |
大村 智 北里研究所, 所長 (90050426)
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| 研究分担者 |
新井 洋由 東京大学, 薬学部, 助手 (40167987)
工藤 一郎 東京大学, 薬学部, 助教授 (30134612)
供田 洋 北里研究所, 生物機能研究所, 室長 (70164043)
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| 研究期間 (年度) |
1990 – 1992
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| キーワード | マクロファージ / 泡沫化 / ACAT / ACAT阻害剤 / アゾール系抗真菌剤 / ステロイド系阻害剤 / コレステロール / コレステロール輸送 |
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| 研究概要 |
北里グループでは、マクロファージ泡沫化に深く関与するアシルCoAコレステロールアシル転移酵素(ACAT)を標的として1万株以上の微生物由来試料に探索研究を行った。その結果、いづれもカビ代謝産物としてパーパクチン、シクロデプシペプチド、グリソプレニン、ピリピロペン及びテルペンドールの新しい骨格を有する化合物を発見できた。特に、ピリピロペンのACAT阻害活性はnMレベルであり、現在まで知られる天然由来ACAT阻害剤の中で最も強力であった。その化学構造からコレステロールと拮抗すると予想される。ハムスターを用いた腸管からのコレステロール吸収阻害活性も認められたことから、他のin vivo系でも評価しその有効性を確認していきたい。さらにこれら阻害剤をリード化合物としてより初力の強い誘導体合成への発展も期待される。
東大グループでは、マウス腹腔マクロファージを人工リポソームで培養することにより泡沫化を惹起させる評価系を開発し、その泡沫化がリソール系抗真菌剤(ケトコナゾール、エコナゾール等)及びある種のステロール誘導体により特異的に阻害される事を見い出した。特に、ステロール骨格のC-17或いは20位にケト基を持つステロイドが、取り込んだコレステロールのリゾソームから小胞体への輸送を特異的に阻害する事実を見い出した。さらに、これらステロイド系阻害剤の作用が可逆的であることがわかり、コレステロールのリソソームからの輸送系を選択的に調べる評価系も作製する事に成功した。この系を用いることによりコレステロールのリソソームからの輸送には、リソソーム内の低pHが必須である事が明らかになった。ステロイド系阻害剤は、恐らくリソソーム膜に存在するプロトン濃度勾配を利用したコレステロール輸送システムに作用するものと考えられた。
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