| 研究分担者 |
寺尾 秦次 武田薬品工業, 化学研究所, 所長
鈴木 秀典 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (30221328)
吉岡 耕一 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (00143579)
柳澤 光彦 東京医科歯科大学, 医学部, 講師 (90159252)
斉藤 公司 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (20002082)
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| 研究概要 |
平成3年度に引き続き今年度もタキキニン受容体に対するアゴニスト,アンタゴニストの構造をコンピュ-タ-を用いた分子モデリング法で解析し,これを基に20種の非ペプチド性タキキニン受容体拮抗薬候補を分子設計し,合成することが出来た。
本年度は第一段階のスクリ-ニングテストに従来からのモルモット腸管法やラット輸精管法に加え,タキキニン受容体への親和性を検討するラット前脳を用いたラジオレセプタ-アッセイ法を新たに採用した。その結果,OT-68,70および74(化合物の通し番号)などがタキキニン受容体への親和性が高く,かつサブスタンスPやニュ-ロキニンAの作用を抑制することが示されたのでより詳細に検討した。OT-68(1〜10μM)はサブスタンスPの前根脱分極ならびに伏在神経刺激により誘発されるC線維反射を一過性に抑制し,拮抗薬のリ-ド化合物として有望視されたが,アセチルコリンの収縮も抑制し特異性に欠けることが分った。一方,OT-70,OT-74(1〜3μM)はサブスタンスPの腸管収縮を用量依存的に抑制したが,サブスタンスPの前根脱分極に対しては何の影響もおよぼさなかった。現時点でタキキニンの特異的拮抗薬はまだ創作されていない。既にファイザ-社で合成された非ペプチド性タキキニン拮抗薬(CP96345)は特異性の高い拮抗薬として多くの研究者が使用しているが,我々の行なったスクリ-ニングテストで抗ムスカリン作用があることが明らかにされ,タキキニン拮抗薬として満足できるものでないことが分った。最近ロンプ-ラン社からも非ペプチド性拮抗薬(RP-67580)が開発された。この化合物は全身投与でも有効でその鎮痛効果はモルヒネに匹適するといわれている。今後もこれらの化合物を参考に,またこれまで得られた成績を基に新たな化合物の合成を目指したいと考えている。
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