ミトコンドリアミオパチ-におけるミトコンドリアDNA異常と組織特異性に関する研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02670372
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 埜中 征哉 国立精神・神経センター, 神経研究所・微細構造研究城, 部長 (80040210)
• 研究分担者: 松岡 太郎 国立精神, 神経センター神経研究所・微細構造研究部, 流動研究員 ; 後藤 雄一 国立精神, 神経センター神経研究所・微細構造研究部, 研究員 (20225668) ; 菊池 愛子 国立精神, 神経センター神経研究所・微細構造研究部, 研究員 (70159010)
• キーワード: ミトコンドリア脳筋症 / 慢性外眼筋麻痺 / MERRF / MELAS / ミトコンドリアDNA

研究概要

(1)ミトコンドリア脳筋症の遺伝子異常とその発現
慢性外眼筋麻痺症候群(CPEO)40例中24例(60.0%)にミトコンドリアDNAの欠失を見出した。その欠失の部位や正常と変異ミトコンドリアDNAの量は症例ごとで異なっていた。CPEOの生検筋にはチトクロ-ム酸化酵素の部分欠損が組織化学的に確認できる。そこで変異ミトコンドリアの量と、欠損線維数とを比較検討したところ、有意の差をもって相関していた。このことは変異ミトコンドリアがミトコンドリア電子伝達系酵素活性の低下に関わっていることを示している。またミオクロヌスてんかんを主症状とするMERRF6例にもミトコンドリアDNA8344番目のA→Gー塩基置換を認めた。これらの症例でもチトクロ-ムC酸化酵素の部分欠損を認めた。
(2)脳卆中様症状をくり返すMELASの臨床病理学的解析
MELAS40例の臨床的、病理学的、生化学的分析を行った。本症は小児に多く、突然頭痛、嘔吐で発症し、けいれんを伴う(90%以上)。筋生検ではraggedーred線維を90%の症例に認め、87.5%に生検筋内に血管異常(SSV)を認めた。このことはMELAが主として血管系のミトコンドリア異常によって起ることを示唆している。酵素異常は複合体工欠損を40%に認めた。ただし正常例も14例(35%)存在した。
(3)MELASの遺伝子異常
MELASの患者には時に家族発症があり、母性遺伝を疑わせることがある。それはミトコンドリアDNAの突然変異を示唆している。そこで家族発症例のミトコンドリアDNAを解析し、3243番目(tRNA^<Leu(UUR)>)でのA→Gー塩基置換を見出した。この変異は40例中32例(80%)にみられ、本症の病因に深く関係することが明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] Goto Y,Koga Y,Horai S,Nonaka I: "Chronic progressive external ophthalmoplegia: a correlative study of mitochondrial DNA deletions and their phenotypic expression" J Neurol Sci. 100. 63-69 (1990)
• [文献書誌] Goto Y,Horai S,Nonaka I: "A mutation in the tRNA^<Leu(UUR)> gene associated with the MELAS subgroups of mitochondrial encephalomyopathies" Nature. 348. 651-653 (1990)
• [文献書誌] Nonaka I: "Chronic encephalopathy with raggedーred fibers,with particular reference to MELAS" Brain Develop. (1991)
• [文献書誌] Matsuoka T,Goto Y,Yoneda M,Nonaka I: "Muscle histopathology in myoclonus epilepsy with raggedーred fibers (MERRF)" J Neurol Sci. (1991)
• [文献書誌] Matsuoka T,Goto Y,Hasegawa H,Nonaka I: "Segmental cytochrome c oxidase deficiency in CPEO: teased muscle fiber analysis" Muscle Nerve. (1991)
• [文献書誌] Hasegawa H,Matsuoka T,Goto Y,Nonaka I: "Strongly succinate dehydrogenaseーreactive blood vessels in muscles from patients with mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and strokeーlike episodes" Ann Neurol. (1991)