内皮由来弛緩因子の薬理学的阻害時の冠循環動態に関する研究:in vivoモデルによる検討

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02670401
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 奥村 謙 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (20185549)
• 研究分担者: 泰江 弘文 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40174502)
• キーワード: Endothelium / Nitric oxide / Acetylcholine / N^GーmonomethylーLーarginine / Coronary blood flow / Adenosine / Lーarginine

研究概要

冠血流量の調節に重要な役割を果たしている冠細小動脈のレベルでの内皮依存性血管拡張反応の薬理学的阻害モデルの作成を目的とし、以下の検討を行った。【方法】雑種成犬をペントバルビタ-ル麻酔、人工呼吸下で開胸し心臓を露出し、左冠動脈前下行枝および回旋枝を起始部にて剥離した。左内頚動脈ー回旋枝の体外バイパスを作成し、回旋枝バイパスおよび前下行枝の血流量を電磁血流計を用い測定し、心電図、動脈圧とともに記録した。内皮依存性拡張物質であるアセチルコリン(ACh)と内皮非依存性拡張物質であるアデノシン(Ad)をバイパス内に投与し、回旋枝血流量(CXーflow)に対する効果を観察後、LーarginineからEDRFと考えられているNOの産生阻害剤であるN^GーmonomethylーLーarginene(LNMMA)を回旋枝内に潅流した。LNMMA投与後、AChとAdの効果を観察した。一部のイヌではLNMMA投与に引き続き、Lーarginineを回旋枝内に投与した。【結果】ACh、Ad、LNMMA、Lーarginieのいずれも心拍数、動脈圧、前下行枝の血流量には影響せず、またLNMMAもLーarginieもCXーflowには影響なかった。LNMMA投与前、ACh(100ug/kg)投与によりCXーflowはbaselineより137±13%増加したが、LNMMA投与後は89±11%の増加となり有意に抑制された(p<0.005)。これに対しAdの効果は、LNMMA投与前が130±21%の増加、LNMMA投与後は141±26%の増加で変化はなかった。一方、LNMMA投与後にLーarginineを投与すると、LNMMAにより抑制されたAChの効果は直ちに元に復した。【考案】本研究により、AChによる内皮依存性拡張反応はLーarginine由来の物質すなわちNOによることが明かとなった。さらにAdによる拡張反応が抑制されないことより、LNMMAを用いることにより、内皮依存性拡張反応を選択的に阻害することが可能であることが示された。本研究モデルは内皮依存性拡張反応の阻害モデルとして、今後の研究に有用であることが示された。

研究成果

• [文献書誌] Hiroshi Ishizaka,Ken Okumura,et al.: "Endotheliumーderived nitric oxide as a mediator of acetylcholineーinduced cornary vasodilation in dogs." Journal of the Cardiovascular Pharmacology. (1991)
• [文献書誌] Ken Okumura,et al.: "Effect of Hー1 receptor stimulation on coronary artery diameter in patients with variant angina.Comparison with effect of acetylcholine." Journal of the American College of Cardiology. 17. (1991)
• [文献書誌] 泰江 弘文,奥村 謙: "冠攣縮の病態と治療" 日本内科学会誌. 79. 36-40 (1990)
• [文献書誌] 泰江 弘文,奥村 謙: "アセチルコリンと冠動脈の攣縮" 実験医学. 8. 2284-2288 (1990)
• [文献書誌] 奥村 謙,泰江 弘文: "Acetylcholine" Coronary. 7. 366-368 (1990)
• [文献書誌] Shuichi Oshima,Ken Okumura,et al.: "Fibrinopeptide A is released into the coronary circulation after coronary spasm." Circulation. 82. 2222-2225 (1990)