内皮由来弛緩因子の薬理学的阻害時の冠循環動態に関する研究:in vivoモデルによる検討

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02670401
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 奥村 謙 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (20185549)
• 研究分担者: 泰江 弘文 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40174502)
• キーワード: 内皮由来弛緩因子 / 一酸化窒素 / Lーアルギニン / アセチルコリン / 冠循環 / 反応性充血 / Lーモノメチルアルギニン / アデノシン

研究概要

1.アセチルコリン(ACh)の冠血流量増加作用における内皮由来一酸化窒素(EDNO)の役割の検討:血管テ-ヌスの調節に重要な役割を果たしている内皮由来弛緩因子(EDRF)の本体は一酸化窒素(NO)であり、Lーアルギニンより生成されること、この生成はLーアルギニン類似物質[Lー7ノメチルアルギニン(NMA)など]により阻害されることが近年示された。本研究では、冠抵抗血管においてEDNOが作用していることをin vivoにて確認するために、NMAを麻酔犬の冠動脈内に投与して、NOの合成を阻害し、内皮依存性拡張物質であるAChの冠血流増加作用に対する効果を調べた。【結果】AChを冠動脈内に注入すると、一過性の冠血流量増加を認めたが、NMA投与にてAChの冠血流増加作用は有意に減弱した。Lーアルギニンを投与するとAChの冠血流量増加作用は、速やかにNMA前のレベルに復した。一方、内皮非依存性拡張物質のアデノシン(Ad)の作用はNMAにて変化しなかった。すなわち冠抵抗血管においてもEDNOを介する血管拡張反応が認められた。
2.心筋の反応性充血(RH)におけるEDNOの役割の検討:RHの機序として、虚血による心筋からのAdの放出、酸素分圧の低下、血管平滑筋の弛緩に伴う血管抵抗の減少などが指摘されている。本研究では、麻酔犬の冠動脈を一過性に閉塞し、それに伴うRHに対するNMAの効果を検討した。またAdの役割と比較検討した。【結果】NMAはRHを有意に抑制し、さらにLーアルギニンはこれを回復させたことより、心筋のRHにおいてEDNOが作用していることが明らかとなった。Adの阻害剤である8ーフェニルテオフィリン(8ーPT)もRHを有意に抑制し、NMAと8ーPTの同時投与では、それぞれの単独投与よりも有意に強い抑制効果が認められた。以上よりRHという病態においてもEDNOが関与することが明らかとなった。種々の生理的および病的変化に伴う冠血流の調節にEDNOが関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Hiroshi Ishizaka Ken Okumura,et al: "Endotheliumーderived nitric oxide as a mediator of acetylcholineーinduced coronary vasodilation in dogs" Journal of Cardiovascular Pharmacology. 18. 665-669 (1991)
• [文献書誌] Ken Okumura,et al.: "Effect of Hー1 receptor stimulation on coronary artery diameter in patients with variant angina.Comparison with effect of acetylcholine" Journal of the American College of Cardiology. 17. 338-345 (1991)
• [文献書誌] Hiroshige Yamabe Ken Okumura,et al.: "Role of endotheliumーderived nitric oxide in myocardial reactive hyperemia" American Journal of Physiology(Heart and Girculatory Physiology). (1992)
• [文献書誌] Ken Okumura,et al.: "Effect of acetylcholine on the highly stenotic coronary artery.Difference between the constrictor response of the infarctーrelated artery and noninfarctーrelated one" Journal of the American College of Cardiology. 19. (1992)
• [文献書誌] Ken Okumura,et al.: "A study on coronary hemodynamics during acetylcholineinduced coronary spasm in patients with variant angina.Endotheliumーdependent dilation in the resistance vessels" Journal of the American College of Cardiology. 19. (1992)
• [文献書誌] Ken Okumura,et al.: "Endotheliumーdependent dilator response to substance P in patients with coronary spastic angina" Journal of the American College of Cardiology. (1992)