細胞膜を介する情報伝達から見た高血圧の病態生理に関する研究

1990 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02670405
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 津田 和志 和歌山県立医科大学, 循環器内科, 助手 (90217315)
• キーワード: 高血圧 / 高血圧自然発症ラット / norepinephrine / neuropeptide Y / Calcitonin geneーrelated peptide / Caーchannel / Calmodulin / protein Kinase C

研究概要

1.交感神経終末からのnorepinephrine(NE)遊離に関し、予備実験として正常血圧ラットのbrain sliceおよび腸間膜血管床について検討し、神経刺激頻度に応じたNE releaseと血管床においては圧反応の上昇を認め、これらが中枢ならびに末梢神経からのNE release実験系として適切であることを確認した。2.次に中枢神経系のモデルとして視床下部、延髄のbrain sliceを用い、これらの部位からNE releaseに及ぼすneuropeptide Y(NPY)の影響を観察した。NPYは濃度依存性にNE releaseを抑制し、その作用の一部はシナプス前α_2の受容体およ抑制系GTP結合蛋白質を介するものであることが明らかとなった。さらに高血圧自然発症ラット(SHR)ではNPYによるNE releaseの仰制が正常血圧対照群に比し減弱しており、高血圧におけるNPYの交感神経活性調節異常が示唆された。またcalcitorin generelated peptide(CGRP)によるNE releaseの仰制程度もSHRで減弱していることから、神経活性のpeptidergic regulationの異常が高血圧の成因に一部関与する可能性が考えられた。3.一方、腸間膜膜動脈潅流標本においてはCa拮抗薬やcalmodulin阻害薬のNE releaseおよび血管反応性に及ぼす影響について観察した。Ca拮抗薬であるdiltiazemやcalmodulin阻害薬のWー7、さらにはCーKinase阻害薬のHー7は高血圧ラット血管床でこれらの反応を強く抑制した。また中枢視床下部でのNE release量はCaーChannel agonistであるBay K 8644存在下で増加するが、その程度はSHRで対照群に比し有意に亢進していることから、高血圧では中枢ならびに末梢神経系での細胞レベルのCaーhandlingの異常が示唆された。以上の成績より高血圧では細胞膜を介するCa伝達機構の変化に基づく交感神経活性調節の異常が認められ、さらにNPYやCGRP等の神経ペプチドを始めとする各種内因性因子に対する感受性の変化がその交感神経活性の亢進に一部するものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kazushi Tsuda,Seiko Tsuda,Yoshiaki Masuyama,Menek Goldstein: "Norepinephnine release and neuropeptide Y in medulla oblongata of spontaneously hypertensive rats" Hypertension. 15. 784-790 (1990)
• [文献書誌] Kazushi Tsuda,Seilo Tsuda,Yoshiaki Masuyama,Menek Goeldstein: "Effects of neuropeptide Y on norepinephrine release in hypothalamic slices of spontaneously hypertensive rats" European Journal of Pharmacology. 182. 175-179 (1990)
• [文献書誌] Kazushi Tsuda,Seiko Tsuda.Yoshiaki Masuyama,Menek Gldstein: "Effects calcitonin geneーrelated peptide on (^3H)norepinephrine release in medulla oblongata of spontareously hypertensive rats" European Journel of Pharmacology. 191. 101-105 (1990)
• [文献書誌] Kazuhi Tsuda,Yoshiaki Masuyama: "Effects of a protein kinase C inhibitor (Hー7)on nvrepinephrive releate from vasxular adrenergic neurons in sportaneously hypertensive rats" Clinical and Experimental Hypertension. A12. 581-596 (1990)
• [文献書誌] Hazushi Tsuds,Seiko Tsuda Yoshiaki Masuyama: "Enhanced neuroinhibitory effect of diltiazem in blood vessels of spontaneously hypertensive rats" American Journal of Hypertension. 3. 555-559 (1990)
• [文献書誌] Kazushi Tsuda,Yoshiaki Masuyama: "Neuropeptide Y and galanin enhance the inhibitory effects of clonidine on norepinephrine release from medulla oblongata of rats" American Journal of Hypertension. 3. 800-802 (1990)
• [文献書誌] 西尾 一郎,津田 和志,島 宏樹,木村 桂三,武田 二郎,増山 善明: "老年者高血圧の病態と治寮 ‘6.細胞レベルからみた老年者高血圧の病態" 蔵本築著(ライフサイエンス社), (343)