アスパルチルプロテア-ゼ阻害剤を基礎としたエイズ治療薬の開発研究

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 02670952
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 舩越 奨 京都大学, 薬学部, 助教授 (10135593)
• 研究分担者: 井深 俊郎 京都大学, 薬学部, 助教授 (80025692) ; 大高 章 京都大学, 薬学部, 助手 (20201973)
• キーワード: エイズウイルス / アスパルチルプロテア-ゼ / 阻害剤 / 有機銅ールイス酸複合剤 / トランスオレフィン型イソスタ- / Fmoc型固相法

研究概要

エイズウイルスが有するRNAには種々のタンパク質がコ-ドされており感染宿主内で発現され、ウイルスの分化、成長を司る構造タンパク質、酵素が産生される。その内Polタンパク質の前駆体遺伝子の講造中にウイルスの分化、増殖等に重要な役割を演じるタンパク質をプロセッシングする酵素の存在が指摘された。本酵素は活性中心にアスパラギン酸を有するアスパルチルプロテア-ゼであり、本酵素の不活性化がエイズウイルスの増殖能力を低下させることが指摘されている。本研究は、まずこの酵素を化学合成し、それを用いて本酵素の基質特異性に詳細な検討を加えるとともに、特異的阻割剤を分子設計することにより、エイズ感染症の治療薬の開発を目的とするものである。
阻害剤の開発に当たっては、トランスオレフィン型ジペプチド・インスタ-の一般合成法に検討を加えた。報告者らが開発した有機銅ールイス酸複合剤をホモキラルなα,βーエノエイトに作用し、1、3ー不斉転移を行ない、本基本骨格を高収率かつ高選択的に合成できることを明らかにし、数種のトランスオレクイン型インスタ-を合成した。
また、アスパルチルプロテア-ゼの合成はFmoc型固相法で行なったが、本ペプチドのようなアミノ酸99残基から成るタンパク質の固相合成には、報告者らが開発した化学選択的固定化法による精製法が有効であることを明らかにした。
以上のごとく、本研究により従来困難とされてきた多くの官能基を有するトランス・アルケン・ジペプチド・イソスタ-の高効率かつ立体選択的キラル合成法を開発できたので,本品を合せて合成したHIVプロテア-ゼに対する阻害ペプチドの合成に今後応用することができると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] T.IBUKA,H.HABASHITA,S.FUNAKOSHI,N.FUJII,Y.OGUCHI,T.UYEHARA,YAMAMOTO: "Highly Stereoselective Synthesis of(E)ーAlken Isosteric Dipeptides with Hight Optical Purity via RCu(CN)Li・BF_3 Mediated Reaction" Angew.Chem.Int.Ed.in Eng.29. 801-803 (1990)
• [文献書誌] T.IBUKA,H.HABASHITA,S.FUNAKOSHI N.FUJII,K.BABA,M.KOZAWA,Y.OGUCHI,T.UYEHARA,Y.YAMAMOTO: "Dctermination of Absolute Configuration of the Alkyl Group at the αーPosition in the Acyclic αーAlkylー(E)ーβ,γーEnoates by Circular Dichroism." Tetrahedron:Asymmetry. 1. 389-394 (1990)
• [文献書誌] N.FUJII,H.HABASHITA,S.FUNAKOSHI,T.IBUKA,Y.YAMAMOTO: "Highly Stereoselective Synthesis of(E)ーAlkene Isosteric Dipeptide with High Optical Purity via OrganocopperーBoron Trifluoride Mediated Reaction" Peptide Chemistry 1990. 1-4 (1991)
• [文献書誌] H.FUKUDA,J.NAKAMURA,S.FUNAKOSHI,N.FUJII: "Application of the Oneーstep Purification Technique for the Fimocーbased solid Phase Synthesis of a 99ーResidue Peptide with a Sequence Proposedfor the Human Immunodeficiency Virus Protease" Chem.Pharm.Bull.