肺癌の発生機序と肺癌細胞の特性ー病理組織学的・分子生物学的解析ー

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03151067
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 土屋 永寿 (財)癌研究会, 癌研究所・病理部, 主任研究員 (00072314)
• 研究分担者: 君塚 五郎 千葉大学, 看護学部・病態学, 教授 (00125923) ; 高橋 隆 愛知県がんセンター研究所, 化学療法部, 主任研究員 (50231395) ; 横田 淳 国立がんセンター研究所, がん転移研究室, 室長 (10191503) ; 中村 裕輔 (財)癌研究会癌研究所, 生化学部, 部長 (70217909) ; 下里 幸雄 国立がんセンター病院, 臨床検査部, 部長 (10076979)
• キーワード: 肺癌抑制遺伝子 / 第3染色体短腕 / p53遺伝子異常 / 肺非小細胞癌染色体欠失 / クララ細胞蛋白 / myc遺伝子産物 / アスベスト曝露と喫煙 / 臨床病理所見

研究概要

肺癌発生機序に関する成果:1)肺癌の発生に関与する第3染色体短腕(3p)上の癌抑制遺伝子を単離する目的で、RFLPマ-カ-を用いて癌組織を検索した。その結果、複数の癌に共通して欠失している領域は3p21、3p14ー21の2カ所、あるいは3p25を加えた3カ所の領域であることが同定され、第3染色体上には癌抑制遺伝子が少なくとも2ー3個存在することが推測された。また3p21領域のみを保有するハイブリッドが得られ、そのクロ-ンを用いて遺伝子ライブラリ-を作製中である。2)p53遺伝子異常は肺小細胞癌で73%、85%、非小細胞癌で47%と高頻度に認められ、小細胞癌では原発巣で常に同じ変異が検出され、培養細胞に検出された異常は常に原発腫瘍内にも検出された。更に、変異p53をもつ肺癌細胞株に正常p53を導入することによって増殖が抑制された。この結果は、p53遺伝子の変異が肺癌の発生及び悪性形質の維持に重要であることを示している。また本邦肺癌例と米国例の間にはp53遺伝子変異の塩基置換のパタ-ンやhot spotの部位に一部差がみられた。3)扁平上皮癌と腺癌では複数の染色体の欠失頻度や、3p欠失領域の大きさに違いが認められ、両組織型の発癌機序に相違のあることが染色体レベルでも確認された。4)アスベスト暴露と喫煙の合併は肺癌発生に相乗・相加作用があることを確認すると共に、クリソタイルの方がアンモサイトより発癌作用が強い可能性を示唆した。5)小細胞癌ではバ-キットリンパ腫で認めるp67蛋白質欠損によるcーmyc遺伝子活性化は起こっていなかった。癌細胞の特性に関する成果:1)肺癌組織のp53蛋白の核内蓄積を免疫組織学的に検索した結果、腺癌では、陽性症例の頻度は局所リンパ節転移、遠隔転移、病理学的病期と有意の相関を示し、p53蛋白の核内蓄積は肺腺癌の予後因子の一つであると推測された。2)サルのクララ細胞10KD蛋白(CC10)を精製した。

研究成果

• [文献書誌] Tsuchiya,E.,Nakamura,Y.,et al.: "Allelotype of Non-Small Cell Lung Carcinoma -Comparison between Loss of Heterozygosity in Squamous Cell Carcinoma and Adenocarcinoma-" Cancer Res.
• [文献書誌] Yamakawa,K.,Nakamura,Y.,et al.: "A genetic linkage map of 41 RFLP markers for human chromosome 3." Genomics. 11. 565-572 (1991)
• [文献書誌] Yokoyama,S.,Nakamura,Y.,et al.: "Deletion mapping on the short arm of chromosome 3 in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the lung." Cancfer Res.
• [文献書誌] Dosata-Akita,H.,et al.: "A complex pattern of translational initiation and phosphorylation in L-myc proteins." Oncogene. 6. 371-378 (1991)
• [文献書誌] Sameshima,Y.,Shimosato,Y.,et al.: "Alterations of the p53 gene are common and critical events for the maintenance of malignant phemotypes in Small-cell Lung carcinoma." Oncogene.
• [文献書誌] Suzuki,H.,Takahashi,T.,et al.: "p53 mutations in non-small cell Lung cancer in Japan:Association between mutations and smoking." Cancer Res.