癌と骨髄の脈管学的特性の違いに基づく高分子制癌剤の効果増強と副作用の軽減

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03152102
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 前田 浩 熊本大学, 医学部, 教授 (90004613)
• 研究分担者: 小嶋 祐一郎 熊本大学, 医学部, 助手 (50215258) ; 今野 俊光 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60117348)
• キーワード: 高分子制癌剤 / 腫瘍選択性 / タ-ゲッティング / スマンクス / 昇圧化学療法 / EPR効果 / 効果増強 / 骨髄毒性

研究概要

1.マウスのS180腫瘍を皮下に移殖した系における正常血圧下での分子量の異なる合成高分子Hydroxypropyl metaacrylate polymer(HMAP)〔MW20ー556K〕を用いた研究では、分子量4万までは、2〜72時間の測定腫瘍組織1gあたり投与量の4%までしか蓄積しないのに反し、7万以上56万までのHMAPでは、経時的に腫瘍内集積が増加し、腫瘍組織1g当り20%までも達した。この高値は、48〜72時間にわたって維持された。このことから、腫瘍血管の透過性を抑制する分子サイズの上限が、50万かそれ以上であることを示唆した。
2.次に、昇圧下におけるモデル腫瘍として、Walker256腫瘍を皮下、または腹腔内に接種し、後者は大網上に転移娘結節を生ずるが、これら腫瘍の直径が、約8mm前後になった時点で実験に供した。アンジオテンシンIIを静脈より注入し、血圧が約100mmHgから150mmHgになった時点で、高分子制癌剤のプロトタイプのスマンクス, ^<51>Crー標識アルブミン(BSA),低分子薬の代表の〔 ^<14>C〕メチルグリコ-スを投与し、腫瘍(皮下又は大網上)、骨髄、小腸、血中における濃度を比較した。その結果、低分子では投与後15分後のみに、昇圧で有意(20〜25%)の腫瘍集積の増加があったのに対し、高分子では、20〜80%の増加が1〜6時間と長時間にわたり持続した。さらに、重要正常臓器である骨髄への集積が、昇圧下で高分子薬物のみにおいて減少し(BSA17〜26%;スマンクス,/hr29%)、小腸でも類似の傾向がみられた。これを裏付けるため、致死量のスマンクス投与ラットにおける白血球、血小板、体重、下痢症について検討したところ、何れも昇圧下投与における毒性は低減した。
〔結論〕以上のことから、腫瘍選択的な集積には、生体親和性の高い分子量7万以上の制癌剤を昇圧下に静脈投与するのが最も好ましいことが解明され、今後臨床への応用が、現実性のある課題となってきた。

研究成果

• [文献書誌] H.Maeda: "SMANCS and polymer-conjugated macromolecular drugs:Advantages in cancer chemotherapy" Adv.Drug Delivery Rev.6. 181-202 (1991)
• [文献書誌] Y.Miyamoto and H.Maeda: "Enhancement by verapamil of neocarzinostatin action on multidrug resistant chinese hamster ovary cells:Possible release of nonprotein chromophore in cells." Jpn.J.Cancer Res.82. 351-356 (1991)
• [文献書誌] Y.Matsumura,K.Maruo,M.Kimura,T.Yamamoto,T.Konno and H.Maeda: "Kinin-generating cascade in advanced cancer patients and in vitro study." Jpn.J.Cancer Res.82. 732-741 (1991)
• [文献書誌] H.Maeda: "The tumor blood.vessels as an ideal target for macromolecular anticancer agents." J.Controlled Release.
• [文献書誌] A.Kimoto,T.Konno,T.Kawaguchi,T.Miyauchi and H.Maeda: "Antitumor effects of SMANCS on rat mammary tumor induced by 7,12ーdimethylbenz〔a〕anthracene" Cancer Res.
• [文献書誌] A.Murakami,K.Sakamoto,Y.Kojima,Y.Sasaki and H.Maeda: "Antitumor effect of bacterial proteases on various human cancer xenografts in nude mice." Regional Cancer Treatment.
• [文献書誌] Y.Miyamoto,J.-Q.Li,Y.Kojima and H.Maeda: "Macromolecular anticancer agents used with angiotensin II-induced hypertension:Enhanced delivery to tumor and reduced concentration in bone marrow." submitted to J.Nat'l Cancer Inst.
• [文献書誌] J.-Q.Li,M.Kimura,Ying-Zi Zhao and H.Maeda: "Superior pharmacological effect of macromolecular anticancer agent (SMANCS) in combination with time lagged antidote (Tiopronin) administration." submitted to Cancer Res.