ヒトP450IA1遺伝子多型と肺癌発生の関連性の分子生物学的研究

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03152142
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター
• 研究代表者: 川尻 要 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 主任研究員 (50142112)
• 研究分担者: 渡辺 潤子 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (60167137) ; 林 慎一 埼玉県立がんセンター, 研究所生化学部, 研究員 (60144862)
• キーワード: P450IA1 / ベンズピレン / 肺癌 / 喫煙 / 発癌感受性 / PCR / 点突然変異 / cDNA発現

研究概要

1.P450IA1遺伝子のMspI多型とアミノ酸置換をもたらす点変異との遺伝的連関
肺癌発生と相関しているヒトP450IA1遺伝子の3'ー側MspI多型と強く連関してアミノ酸置換をもたらす点変異がヘム結合領域近傍に存在することが明らかとなった。この変異はA→Gの変化であり、その結果、462残基目のアミノ酸がIle及びValを有する2種類の異なったタンパク質が存在する。2ケ所の点変異の連関係数は0.78であった。
2.2種類のIA1タンパク質と肺癌発生との関係
PCR法を用いて健常者、及び肺癌患者での462残基目のアミノ酸を推定し、肺癌発生との関連性を検討した。その結果、Val型をホモにもつ人々は健常者集団中に約4.7%しか存在しないのにくらべ、肺癌患者、特にKreyberg I型では14%も存在することがわかった。オッズ比を求めるとVal型ホモの人々はIle型ホモの人々にくらべ約3.3倍も高い危検性があることが明らかとなった。
3.cDNA発現タンパク質の比較
2種類のIA1cDNAをconstructし、酵母中で発現させ、ベンズピレンに対する突然変異誘発能及び水酸化活性を比較した。その結果、Val型のIA1タンパク質の方がIle型にくらべて2〜3倍ほど高い活性をもっていた。

研究成果

• [文献書誌] Kubota,M.et al.: "Xenobiotic responsive element in the 5'-upstream region of the human P-450c gene" J.Biochem.,. 110. 232-236 (1991)
• [文献書誌] Hayashi,S.-I.et al.: "Genetic linkage of lung cancer-associated Msp I polymorphisms with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytocrome P450IA1 gene." J.Biochem.,. 110. 407-411 (1991)
• [文献書誌] Hayashi,S.-I.et al.: "PCR detection of an A/G polymorphism within exon 7 of the CYP1A1 gene" Nucl.Acids Res.,. 19. 4797- (1991)
• [文献書誌] Nakachi,K.et al.: "Genetic susceptibility to squamous cell carcinoma of the lung in relation to cigarette smoking dose." Cancer Res.,. 51. 5177-5180 (1991)
• [文献書誌] Hayashi,S,-I.et al.: "Genetic polymorphisms in the 5'-flanking region change transcriptional requlation of the human cytochrome P450IIE1 gene." J.Biochem.,. 110. 559-565 (1991)
• [文献書誌] Kawajiri,K.et al.: "P450 and human cancer" Jpn.J.Cancer Res.,. 82. 1325-1335 (1991)
• [文献書誌] Kawajiri,K.et al.: "Xenobiotics and Cancer" Japan Scientific Society Press, 55-61 (1991)