キラ-T細胞による腫瘍細胞の認識と破壊機構の解明

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03258240
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
• キーワード: CD2 / VLA / NK / LFA / ECM / Killer T

研究概要

キラ-細胞と腫瘍細胞との結合、引き続いて起きるキラ-細胞の活性化に関与する分子群の免疫分子学的解析を行ってきた。
(a)遺伝子組み換え体を用いた方法で可溶性のCD2を作製し、マウスCD2のライガンドを検索した結果、従来知られていなかったLFAー3以外の新しいライガンドを同定することが出来た。NK細胞やキラ-T細胞の標的上のこのライガンドのin vivoにおける重要性を調べる手懸りができた。
(b)種々の細胞表面抗原の異なった腫瘍細胞株を用い、キラ-T細胞、NK細胞の機能発現に関与する接着分子群を同定し、その接着分子のin vivo in vitroの役割をマウス、ラットの動物実験で明らかにするために新たなモノクロ-ナル抗体産生株を得た。特に細胞外マトリックス(ECM)との接着に関与するインテグリン分子族と反応するモノクロ-ナル抗体の作製をおこなった。そして抗マウスβ3、抗マウスVLA4、抗マウスVLA5,又、抗ラットVLA4,抗ラットVLA5,等のモノクロ-ナル抗体の作製に成功した。得られた抗体を用いこれらのVLA分子のキラ-細胞による細胞障害過程への関与を明らかにしつつある。
(c)腫瘍の種類によっては、例えば腺癌等、ファイブロネンチン等の細胞外マトリックス(ECM)がその表面に存在しているものが多いことも判明した。そのECMを介し、キラ-TやNK細胞が活性化される場合、VLAを介したシグナルがT細胞レセプタ-(TCR)からのシグナルとCoーstimulatoryに働くことを明らかにしたが、リンパ球がPreーactivateされた状態にあるとTcRからのシグナルの有無にかかわらず、VLAから細胞内にシグナルが伝わり、核内因子のAPー1を介しセリンエステレ-スや、ILー2の産生といった一連の活性化が起きることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Takayama,H.,Shinohara,N.,Kawasaki,A.,et al.: "Antigenーspecific directional target cell lysis by perforinnegative T lymphocyte clones." Int.Immunol.3. 1149-1156 (1991)
• [文献書誌] Nakamura,T.,Takahashi,K.,Koyanagi,M.,et al.: "Activation of a natural killer clone upon target cell binding via CD2." Eur.J.Immunol.21. 831-834 (1991)
• [文献書誌] Oshimi,K.,Seto,T.,Oshimi,Y.,Masuda,M.,et al.: "Increased lysis of patient CD10ーpositive leukemic cells by T cells coated with antiーCD3 Fab^′ antibody crossーlinked to antiーCD10 Fab^′ antibody." Blood. 177. 1044-1049 (1991)
• [文献書誌] Takahashi,K.,Nakamura,T.,Adachi,H.,et al.: "Antigenーindependent T cell activation mediated by a very late activation antigenーlike extracellular matrix receptor." Eur.J.Immunol.21. 1559-1562 (1991)
• [文献書誌] Nitta,T.,Yagita,H.,Sato,K.and Okumura,K.: "Surrogate receptorーmediated cellular cytotoxicty against malignant human glioma cells." Neurosurgery. 28. 394-399 (1991)
• [文献書誌] Iigo,Y.,Takashi,T.,Tamatani,T.,et al.: "ICAMー1ーdependent pathway is critically involved in the pathogenesis of adjuvant arthritis in rats." J.Immunol.(1991)
• [文献書誌] Ota,Y.,Kobata,T.,Seki,M.,et al.: "Exterathymic origin of Vγ1/Vδ6 T cells in the skin." Eur.J.Immunol.(1991)
• [文献書誌] Isobe.M.,Ihara,A.,Okumura,K.,et al.: "A short course of antiーICAM/antiーLFAー1 treatment leads to specific acceptance of cardiac allograft." Science. (1992)
• [文献書誌] Takashi,K.,Nakata,M.,Tanaka,T.,at al.: "CD4 and CD8 regulate ILー2 response of T cells:Involvement of p56^<1ck>." Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)