神経細胞死とその修復の分子生物学

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03263101
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金澤 一郎 東京大学, 医学部(医), 教授 (30110498)
• 研究分担者: 清水 輝夫 帝京大学, 医学部, 助教授 (00107666) ; 古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教授 (90159129) ; 黒田 洋一郎 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (30073084) ; 高橋 昭 名古屋大学, 医学部, 教授 (30022784) ; 榊 佳之 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10112327)
• キーワード: ハンチントン病 / 遺伝子連鎖 / YACクロ-ン / パ-キンソン病 / 神経細胞死 / 神経栄養因子

研究概要

(1)ハンチントン病の遺伝子解析ーーーハンチントン病の遺伝子連鎖については、本年度で第4染色体短腕先端部(4p16.3)の3つのセグメント全てのDNAプロ-ブでの連鎖解析を40家系について一応終了した。その結果、少なくとも我が国のハンチントン病の遺伝子は3セグメントの内やや中心体寄りのセグメント2に局在することが明らかになった。そこで、セグメント2のプロ-ブロ-カスであるD4S95を用いてYACライブラリ-から110kbと840kbの2つのYACクロ-ンを選択することができた。さらに、このYACクロ-ンをサブクロ-ニングし、それを用いてズ-ブロットを行ない、3個の陽性クロ-ンを選択した。現在このクロ-ンを用いて、正常ヒト線条体(ハンチントン病で最も病変が強い部位)のcDNAライブラリ-をスクリ-ニングしている。これまでに10個程度の陽性クロ-ンを見出した(金澤)。
(2)球脊髄性筋萎縮症の遺伝子解析ーーーX染色体性劣性遺伝形式をとる球脊髄性筋萎縮症の遺伝子異常が、アンドロジェンレセプタ-の第1エクソンに正常でも存在する3塩基レピ-トの長さが著しく長くなることであることが報告されたが、これに対して、この挿入リピ-トの長さが発病年令を決めていることが明らかになった(辻)。
(3)パ-キンソン病の遺伝子解析ーーー体外から入ってきた薬物などの解毒にかかわる酵素であるチトクロ-ムP450の遺伝子型が、正常人とパ-キンソン病者とで異なり、それが発病と関連する可能性について検討した。その結果、この遺伝子(CYP2D6)型の頻度に有意差が認められ、パ-キンソン病群でこの酵素の機能欠損を伴う可能性がある遺伝子型の頻度が高いことが分かった(近藤郁子)。
(4)神経細胞死とその修復・防御の研究ーーー薬物により神経細胞死をきたすと脳内で神経栄養因子が増加すること、などが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Iida,A.,Imai,T.and Kanazawa,I.: "Physical maps of YAC clones spanning a possible locus of the Huntington's disease gene." Genomics.
• [文献書誌] Watanabe,M.,Wathmus,J.J.and Kanazawa,I.: "Further linkage analysis of Japanese Huntington's disease families using D4S95,D4S115 and D4S111 probes." Human Genetics.
• [文献書誌] Wakamatsu,N.,Kobayashi,H.,Miyatake,T.and Tsuji,S.: "A novel exon mutation in the human B-hexosaminidase B subunit gene affects 3'splice site selection." J.Biol.Chem.
• [文献書誌] Tominaga,S.,Jenkins,N.A.,Gilbert,D.J.,and Tetsuka,T.: "Molecular cloning of the murine ST2 gene characterization and chromosomal mapping." Biochim.Biophys.Acta. 1090. 1-8 (1991)
• [文献書誌] Kondo,I.,Yonaha,M.,Okano,K.,Gonzalez,FJ.and Kanazawa,I.: "Identification of a novel cytochrome P450 deblisoquine allele associated with deficient metabolism of debliso-quine/sparteine in a Japanese population." Pharmacogenetics.
• [文献書誌] Kuroda,Y.,Ichikawa,M.Muramoto,K.,Kobayashi,K.,Matsuda,Y,Ogura,A: "Block of synapse formation between cerebral cortical neurons by a protein kinase inhibitor." Neuroscience Letters. 135. 255-258 (1992)