ヒト脳における神経毒の生成と代謝:イソキノリンとカルボリン

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03263211
• 研究機関: 名古屋工業大学
• 研究代表者: 直井 信 名古屋工業大学, 工学部, 教授 (50022786)
• キーワード: パ-キンソン病 / テトラヒドロイソキノリン / 神経毒 / ド-パミン / チロシン水酸化酵素 / トリプトファン水酸化酵素 / Nーメチル転移酵素 / microdialysis

研究概要

本研究の目的はパ-キンソン病などの神経変性疾患を惹起する内因性、外因性の物質の発見と神経毒性の機序を解明することにある。本年度はド-パミン(DA)細胞への毒性を持つものとしてDAとアルデヒドから生成されるSalsolinol(SAL)等の6,7ーDihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline(DHTIQ)を検討した。SALをより毒性の高い物質へと生成する代謝系が脳内に存在することを明かとした。ラット脳でmicrodialysis法によりDHTIQを還流したところDHTIQがNーメチル化されることと、脳の部位では黒質に有意にNーメチル転移酵素活性が高いことを見いだした。(Maruyama et al.,J.Neurochem.印刷中)。これらNーメチル化したDHTIQはヒト脳での存在がGCーMassにより確認された(Niwa et al.,1991)。さらにDHTIQの還流によりDAとセロトニン(5ーHT)などの神経伝達物質が放出された。また部分精製した酵素サンプルでの実験でDHTIQはDAの生合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素(TH,Minami et al.,J.Neurochem.印刷中)を阻害した。この阻害はTHの補酵素ビオプテリンによるアロステリック効果(Minami et al.,1992)を変化させることによる。また5ーHTの律速酵素トリプトファン水酸化酵素を碁質Lートリプトファンと非競合的にまたビオプテリンにたいし競合的に阻害した(Ota et al.,Neuropharmacology印刷中)。THまた培養細胞PC12hを用い培地にDHTIQを添加しDA細胞に対する慢性の作用を検討した所、DHTIQは100μM以上の高濃度で細胞の変性とTH活性を選択的に低下させNーメチル体が細胞毒性が高かった。またPC12h細胞へのDHTIQの取り込みがDAの再取り込み機構によることが確かめられた。これらの結果はDA細胞で生成されたDHTIQが毒性の高いものにと代謝され神経毒性を発現する可能性を示している。

研究成果

• [文献書誌] M.Minami,T.Takahashi,W.Maruyama,A.Takahashi,T.Nagatsu,M.Naoi: "Allosteric effect of tetrahydrobiopterin cofactors on tyrosine hydroxylase activity" Life Sciences. 50. 15-20 (1992)
• [文献書誌] W.Maruyama,D.Nakahara,M.Ota,T.Takahashi,A.Takahashi,T.Nagatsu,M.Naoi: "NーMethylation of dopamineーderived 6,7ーdihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline,(R)salsolinol,in rat brains:in Vivo microdialysis study" Journal of Neurochemistry.
• [文献書誌] M.Minami,T.Takahashi,W.Maruyama,A.Takahashi,P.Dostert.T.Nagatsu,M.Naoi: "Inhibition of tyrosine hydroxylase by R and S enantiomers of salsolinol,1ーmethylー6,7ーdihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline" Journal of Neurochemistry.
• [文献書誌] M.Ota,P.Dostert,T.Hamanaka,T.Nagatsu,M.Naoi: "Inhibition of tryptophan hydroxylase by (R)ーand (S)ー1ーmethylー6,7ーdihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinolines (Salsolinols)" Neuropharmacology.
• [文献書誌] T.Niwa,N.Takeda,H.Yoshizumi,A.Tatematsu,M.Yoshida,P.Dostert,M.Naoi,T.Nagatsu: "Presence of 2ーmethylー6,7ーdihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline and 1,2ーdimethylー6,7ーdihydroxyー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline,novel endogenous amine,in parkinsonian and normal human brain" Biochemical and Biophysical Research Communication. 177. 603-609 (1991)
• [文献書誌] J.R.Avasarala,M.Naoi,S.Sasaki,M.Ueda,S.Saga,T.Suzuki,N.Yanagita,T.Nagatsu: "Distrbution of peptidases in cultured cell from middle ear mucosa:proly endopeptidase is localized in fibroblasts and dipeptidyl peptidase IV and II in epithelial cells" Biochemical Medicine and Metabolic Biology. 45. 355-358 (1991)
• [文献書誌] M.Ota,N.Mefford,M.Naoi,M.Linnoila: "Effect of morphine adiministrstion on catecholamine levels in rat brain:specific reduction of epinephrine concertration in hypothalamus" Neuroscience Letters. 121. 129-132 (1991)
• [文献書誌] N.Ochi,M.Naoi,M.Mogi,Y.Ohya,N.Mizutani,K.Watanabe,M.Harada,T.Nagatsu: "Effect of 1ーmethylー4ーphenylー1,2,3,6ーtetrahydropyridine(MPTP)administration in prenatal stage on the dopamine system in the postnatal mouse brain" Life Sciences. 48. 217-223 (1991)
• [文献書誌] W.Maruyama,M.Minami,A.Ota,T.Takahashi,A.Takahashi,T.Nagatsu,M.Naoi: "Redaction of enzymatic activity of tyrosine hydroxylase by a hytercyclic amine,3ーaminoー1,2ーdimethylー5Hーpyrido(4,3ーb)indole(trpーpー1),was due to reduced affinity to a cofactor biopterin" Neuroscience Letters. 125. 85-88 (1991)
• [文献書誌] M.Naoi,S.Hosoda,M.Ota,T.Takahashi,T.Nagatsu: "Inhybition of tryptophan hydroxylase by foodーderived carcinogenic heterocyclic amine,3ーaminoー1ーmethylー5Hーpyrido(4,3ーb)indole and 3ーaminoー1,4ーdimethylー5Hーpyrido(4,3ーb)indole" Biochemical Pharmacology. 41. 199-203 (1991)
• [文献書誌] T.Umemura,Y.Ohya,M.Naoi,T.Nagatsu,Y.Fukui,T.Yasue,M.Ohashi: "Selective toxicity od 1ーmethylー1,4ーphenylpridinium ion(MMP+)to pigmented melanoma cell in vitro" AntiーCancer Drug Design. 6. 207-210 (1991)
• [文献書誌] 直井 信,永津 俊治: "パ-キンソン病治療にけるMAOーB阻害薬とビタミンE" 臨床成人病. 21. 83-86 (1991)
• [文献書誌] 直井 信,永津 俊治: "パ-キンソン病と神経毒" 神経研究の進歩. 35. 613-625 (1991)
• [文献書誌] 直井 信,永津 俊治: "モノアミンオキシダ-ゼ阻害剤" 日本臨床. 49. 84-89 (1991)
• [文献書誌] 丸山 和佳子、丹羽 利充、太田 深雪、高橋 勤、長谷川 真一、高橋 昭、永津 俊治、直井 信: "ド-パミン神経毒Trahydroisoquiniline Nーメチル化" 神経化学. 30. 132-133 (1991)
• [文献書誌] 太田 深雪、永津 俊治、直井 信: "Salsolinolによるトリプトファン水酸化酵素" 神経化学. 30. 378-379 (1991)
• [文献書誌] 直井 信、永津 俊治: "パ-キンソンニズム誘発剤(MPTP)" 生体の科学. 42. 540-541 (1991)
• [文献書誌] 直井 信、永津 俊治: "ド-パミン放出:賊活剤、取り込み:阻害剤" 生体の科学. 42. 445-446 (1991)
• [文献書誌] 直井 信、永津 俊治: "パ-キンソン病誘起物質" 神経化学レビュ-. 5. 35-50 (1991)
• [文献書誌] M.Naoi,P.Dostert,M.Yoshida,T.Nagatsu: "Parkinson's Disease:From Basic Research to Treatment" Raven Press,
• [文献書誌] W.Maruyama,T.Takahasi,M.Minami,A.Takahashi,P.Dostert,T.Nagatsu,M.Nao: "Parkinson's Disease:From Basic Research to Treatment" Raven Press,
• [文献書誌] T.Niwa,N.Takeda,H.Yoshizumi,A.Tatematsu,M.Yoshida,P.Dostert,M.Naoi,T.Nagatsu: "Parkinson's Disease:From Basic Research to Treatment" Raven Press,
• [文献書誌] M.Naoi,T.Niwa,M.Yoshida,T.Nagatsu: "Parkinson's Disease:From Clinical Aspedts to Molecular Basis(Key Topics in Brain Research)" SpringerーVerlag,Wien, 12 (1991)
• [文献書誌] M.Hagihara,K.Fujishiro,A.Takahashi,M.Naoi,T.Nagatsu: "Basci,Clinical and Therapeutic Aspect of Alzhimer,s and Parkinson's Disease" Plenum Press, 4 (1990)
• [文献書誌] M.Naoi,S.Matsuura,T.Takahashi,T.Nagatsu: "Basic,Clinical and Therapeutic Aspects of Alzhimer's and Parkinson's Disease" Plenum Press, 4 (1990)
• [文献書誌] T.Takahashi,M.Naoi,H.Ichinose,T.Kojima,T.Nagatsu: "Basic,Clinical and Therapeutic Aspect of Alzhimer's and Parkinson's Disease" Plenum Press, 4 (1990)
• [文献書誌] N.Ochi,M.Naoi,M.Mogi,Y.Ohya,N.Mizutani,K.Watanabe,T.Nagatsu: "Basic,Clinical and Therapeutic Aspect Alzhimer's and Parkinson's Disease" Plenum Press, 4 (1990)