内皮細胞由来血管収縮弛緩物質の産生分泌とそれによる平滑筋の応答、血管攣縮の機構

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03268102
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 眞崎 知生 京都大学, 医学部, 教授 (60009991)
• 研究分担者: 鈴木 光 名古屋市立大学, 教授 (80037548) ; 戸田 昇 滋賀医科大学, 教授 (50025590) ; 藤原 元始 武庫川女子大学, 教授 (90025536) ; 多田 道彦 大阪大学, 医学部, 教授 (90093434) ; 柳澤 輝行 東北大学, 医学部, 講師 (90133941)
• キーワード: エンドセリン / EDRF / 過分極因子 / 酸素ラジカル / プロスタノイド / カルシュウムイオン / サブスタンスP

研究概要

内皮細胞由来の血管収縮因子としてEDRF、エンドセリンをはじめいくつかの因子が知られている。これらがどのように血管のト-ヌス維持や、血管攣縮に働いているかは血管の部位差や、種属差などがあり、どの血管でも一様ではない。本年度の本研究計画では、それぞれの収縮弛緩におけるこれらの因子の役割、あるいはその細胞内伝達機構について検討が行なわれた。まずサブスタンスPによるイヌ浅側頭動脈の弛緩作用の機構については、低濃度のサブスタンスPでみられる内皮依参性の弛緩と、高濃度でみられる内皮非依存性の弛緩がみられた。前者は一酸化窒素を介するものでありcGMPの増加がみられる。後者はプロスタノイドでありcAMPの増加を伴う。イヌの冠動脈においてはthromboxane A_2誘発収縮ではこの系を介するフォスホイノシト-ルトリスリン酸によるカルシュウムイオン遊離をカリウムチャネル開口薬が選択的に抑制することが示された。またラットのビタミンD誘発動脈硬化モデルの胸部大動脈ではアセチルコリンおよびADPに対する弛緩反応の程度と大動脈エルシュウム含量との間に有意な負の相関がみられた。内皮の産生する平滑筋膜を過分極させる因子、EDHFについてはそれとEDRFとの差について再検討が行なわれた。内皮細胞における収縮弛緩因子産生の問題については、培養内皮細胞を用いた実験で低酸素、再酸素負荷を与え酸素ラジカル、アラキドン酸代謝物質の生成の研究がすすめられた。またエンドセリンに関してはエンドセリン受容体の2つのサブタイプのキメラ受容体をつくることによって、それぞれの受容体の特徴的な構造の解析を行なった。内皮細胞におけるエンドセリンの産生分泌の調節機構の研究も行なわれ、エンドセリンによって活性化される細胞内信号伝達系の検討が行なわれた。さらにエンドセリンの生理的、病態生理的意味を一層明確にするために、ジ-ンタ-ゲッティング法によるエンドセリン欠損マウスをつくることが試みられている。

研究成果

• [文献書誌] Okada,Y.: "An analysis of nitrate-like and K channel opening actions of KRN2391 in canine coronary" Brit.J.Pharmacol.104. 829-838 (1991)
• [文献書誌] Shirahase,H.: "Endothelium-independent and -dependent contractions induced by endothelin-1 in canine basilar arteries" Life Sci.49. 273-281 (1991)
• [文献書誌] Eguchi,S.: "Identification of G-protein-coupled endothelin receptors in cultured bovine endothelial cells" Biochem.Biophys.Res.Commun.174. 1343-1346 (1991)
• [文献書誌] Toda,N.: "Age-related changes in responses to nerve stimulation and catecholamines in isolated monkey cerebral arteries" Am.J.Physiol.260. H1443-H1448 (1991)
• [文献書誌] Kuzuya,T.: "Detection of exygen-derived free radical generation in the canine postischemic heart during late phase of reperfusion" Circ.Res.66. 1160-1165 (1990)
• [文献書誌] Chen,G.: "Hyperpolarization of arterial smooth muscle induced by endothelial humoral substances" Am.J.Physiol.260. H1888-H1892 (1991)
• [文献書誌] Kuzuya,T.: "The Regulation of Coronary Blood Flow" Springer-Verlag, 8 (1991)
• [文献書誌] T.Masaki: "Journal of Cardiovascular Pharmacology" Raven Press, 4 (1991)