ヒト免疫応答の遺伝的制御に関する分子生物学的研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03404026
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
• 研究分担者: 上川路 信博 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (90224659) ; 木村 彰方 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60161551)
• キーワード: HLA / 遺伝的多型性 / グレーブス病 / 疾患感受性 / トランスジェニックマウス / スーパー抗原

研究概要

免疫応答および種々の疾患への感受性の個体差さHLAとの相関の分子機構を明らかにする目的で、HLA遺伝子群の遺伝的多型性をDNAレベルで解析するとともに遺伝的多型性に基く自己・非自己ペプチドとの結合親和性の相違を解析した。HLA-A遺伝子DNAタイピング法を開発し、この方法で未知の対立遺伝子5種を同定した。一方、グレーブス病への疾患感受性は、HLA-A2のサブタイプであるA*0206と最も強く相関すること、さらにA*0206とDPB1*0501の両者を有する場合に罹患危険率が最も高まることを示し、疾患感受性がHLAクラスI分子とクラス 分子の相互作用で規定される可能性をDNAレベルで初めて示した。またDQA1およびDQB1遺伝子の全長cDNAの塩基配列を決定することにより、DQ遺伝子群の遺伝的多型性の全貌を明らかにした。さらにDRBI遺伝子座との連鎖不平衡を解析し、これまでに想定されていたDQA1-DQB1遺伝子間の組換えは殆ど存在せず、HLA遺伝子群はハプロタイプとしての構造を維持しつつ第2エクソン内の超可変領域内の遺伝子変換様事象によってその著明な遺伝的多型性を獲得して来たと考えられことを明らかにした。また日本人若年性糖尿病はDQA1*0302と最も強く相関することを明らかにした。一方、溶連菌細胞壁抗原への低応答者より樹立したCD8T細胞株による自己抗原提示細胞傷害活性の発現に必要な可溶性因子の構造を解析した。さらに、HLAクラス 遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを複数系統樹立し、マウスI-Aノックアウトマウスとの交配を用いた解析系により、新たな溶連菌スーパー抗原(PEAST12)を同定するとともに、そのスーパー抗原活性の発現はDRあるいはI-E、I-A分子の存在下では認められずDQalpha鎖の存在に依存すること、すなわちDQ特異的スーパー抗原の存在を初めて明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Dong RP: "Difference in HLA-linked genetic background between mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus" Tissue Antigens. 41. 20-25 (1993)
• [文献書誌] Honda K: "Immunogenetic analysis of silicosis in Japan" Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.8. 106-111 (1993)
• [文献書誌] Fukui Y: "Restricted expression of transgenic HLA-DRA gene in thymic epithelial cells and its role in aquisition of T cell tolerance to self-superanetigens and processed DRalpha-derived peptide" Eur.J.Immunol.23. 1678-1686 (1993)
• [文献書誌] Yoshida M: "DNA typing of HLA-B gene in Takayasu′s arteritis" Tissue Antigens. 42. 87-90 (1993)
• [文献書誌] Tamai H: "Resistance to autoimmune thyroid disease is associated with HLA-DQ" J.Clin.Endocrinol.Metab.78. 94-97 (1994)
• [文献書誌] Shintaku S: "DNA conformation polymorphism (DCP) analysis of DR52 associated HLA-DR antigens by polymerase chain reaction (PCR);a simple,economical,and rapid examinaion on for HLA matching in transplantation" Jpn.J.Med.Sci.Biol.46. 165-181 (1994)
• [文献書誌] Yoshizumi H: "Generation of a novel CD8^+ cytotoxic T lymphocyte that requires soluble factor to lyse autologous antigen-presenting cells" Eur.J.Immunol. 23. 3173-3180 (1993)
• [文献書誌] Esaki Y: "Role of human major histocompatibility comples DQ molecules in superantigenicity of Streptococcus-derived protein" Infect.Immun.62. 1228-1235 (1994)
• [文献書誌] Tashiro H: "Monitoring for rejection and engraftment following rat orthotopic liver transplantation by polymerase chain reaction" Transplantation. (in prese).