心筋Na^+チャネルへの作用様式と反応部位からみた抗不整脈薬の新しい分類法

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03404032
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
• 研究分担者: 堀川 三郎 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (10127136) ; 平野 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (00181181) ; 沢登 徹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00014217)
• キーワード: I群抗不整脈薬 / Na^+チャネル / 使用依存性ブロック / イオン化型と非イオン化型薬物 / チャネル抑制の速度 / チャネル状態親和性

研究概要

これまでの研究でリドカイン同様不活性化チャネル親和性を有し,早いブロック動態を示すとされるメキシレチンの作用を検討した。両者はリドカインが24%非イオン化型に対し、メキシレチンは1%にすぎず全てのブロック発現がこの非イオン化型で説明されうるかを調べた。その結果、メキシレチンも遅・速2つのブロック動態を示し、後者が非イオン化型が不活性化チャネルに親和性を示すものであり、前者はイオン化型が活性化チャネルに親和性を持つために生じることを細胞外pHの変化によるイオン化・非イオン化型成分の変動時にみられるブロックの様式の変化から明らかにした。その際、非イオン化型は膜外より親水性経路を介してチャネル蛋白との結合部位に到達することが示唆された。一方、イオン化型は細胞内側から作用せず、チャネルが開口した時に細胞外より親水性経路を介して結合部位に到達する成績を得た。これを支持する所見として、イオン化型メキシレチンは細胞外Na^+と拮抗してそのブロック作用が修飾されることを明らかにした。同様にイオン化型が作用すると思われるピルジカイニドの作用を検討したが、これは活性化チャネルに親和性を持ち、遅いブロック動態を示した。そこで完全イオン化型のビサラミルの作用を見ると、活性化チャネル親和性で遅いブロック動態を示すことが明かとなった。このものも細胞内投与は細胞外投与に比べ10分の1以下の効果であり、細胞内膜側から結合部位への到達はないと判断された。以上の成績から、イオン化型薬物の主な経路は細胞外からチャネルの開口した際に親水性経路を介して行われることを支持する結果を得た。なお、これら薬物結合部位を決めるためメキシレチン誘導体のフォトアフィニティラベル試薬、さらには抗体の作製を試みているが今の所成功していない。今後、共同研究として継続してゆく予定である。

研究成果

• [文献書誌] Yamane,T.: "Use-dependent of Ca^<2+> current by morcizine in guinea-pig ventricular myocytes:a possible ionic mechanism of action potential" shortening.Br.J.Pharmacol.108. 812-818 (1993)
• [文献書誌] Sunami,A.: "Properties of veratridine-modified single Na^+ channels in guinea pig ventricular myocytes." Am.J.Physiol.264. H454-H463 (1993)
• [文献書誌] Sunami,A.: "Use-dependent block of Na^+ currents by mexiletine at the single channel level in guinea-pig ventricular myocytes." Br.J.Pharmacol.110. 183-192 (1993)
• [文献書誌] Ono,H.: "External pH modifies the Na^+ channel block by mexiletine in guinea-pig ventricular myocytes." Cardiovasc.Res.(accepted for publication). (1994)
• [文献書誌] 平岡 昌和: "心筋細胞の電気生理学的パラメーターに対するクラスI抗不整脈薬の併用効果" Pharma Medica. 11. 137-140 (1993)
• [文献書誌] Hiraoka,M.: "Bisaramil.A new class I antiarrhythmic agent." Cardiovasc.Drug Rev.11 (in press). (1994)
• [文献書誌] 平岡 昌和: "不整脈'93" メディカルレビュー社, (1993)
• [文献書誌] Singh,B.W.: "Electropharmacologic Control of Cardiac Arrhythmias." Futura Publish.Co., (1993)