| 研究概要 |
抗原提示細胞に発現されたHLAクラスII(DR,DQ,DP)分子は、抗原ペプチドCD4^+ヘルパーT細胞に提示する機能を有する。本研究は、クラスII分子の多型が、結合する抗原ペプチドならびにT細胞レセプターの構造にどのような制約を与えるのかを解析することにより、HLAによる免疫応答や疾病感受性の個体差の形成機序を解明しようとするものである。
1)HLA-DR4結合性ペプチドの構造モチーフ;4個のアミノ酸が異なることにより、それぞれ異なる自己免疫疾患に感受性を示す2種類のDR4分子に結合するペプチドの構造を解析し、両者ともほぼ同一のアミノ酸モチーフでDR4分子に結合しているが、一方にのみ親和性を示すモチーフの存在を同定した。
2)HLAによる免疫応答の個体差の決定的機序の解析;溶連菌あるいはHBs抗原に対する低応答性と強く関連するHLAクラスII対立遺伝子をDNAレベルで同定し、抗原提示細胞を傷害することにより免疫応答を抑制するCD8^+T細胞の存在を明らかにした。
3)HLAクラスIIトランスジェニックマウスの解析;HLA-DRあるいはDQ遺伝子をマウスの授精卵に注入し、機能を有するHLA分子を発現したマウスを樹立した。トランスジェニックマウスは、特定のペプチドに対する免疫応答性を獲得し、さらにT細胞レパトアの形成にHLAが関与していることを明らかにした。
4)自己免疫疾患に高感受性を示すHLAクラスII遺伝子の同定;HLAクラスII対立遺伝子をDNAレベルで決定する方法を開発し、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよびグレーブス病などの自己免疫疾患患者集団で、頻度が著明に増加しているHLAを同定した。
以上の成果は、今後自己免疫疾患に高感受性を示すHLAに結合するペプチドの特徴を明らかにすることにより、自己抗原を同定する際に重要な手がかりを与えるものと期待される。
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