細胞の分化と癌化におけるポリ(ADPーリボシル)化反応の役割に関する研究

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454159
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上田 國寛 京都大学, 医学部, 助教授 (00027070)
• キーワード: ポリ(ADPーリボシル)化 / ポリ(ADPーリボ-ス)シンテタ-ゼ / 阻害剤 / 細胞分化の誘導 / テラトカルシノ-マ細胞 / モノ(ADPーリボシル)トランスフェラ-ゼ / ビタミンK / カルシウムイオン

研究概要

本研究の目的「ポリ(ADPーリボシル)化が細胞の分化vs.癌化を制御する機構の解明とその応用」に向けて、以下の成果を得た。
1.ポリ(ADPーリボ-ス)シンテタ-ゼ阻害剤の発見と解析ーー数年来進めて来た約350種の化合物のサ-ベイの中から、標記酵素の強力かつ特異的な阻害剤多数を発見した。また、それらに共通な化学構造上の特徴として、多複素環に組み込まれた(または芳香環に結合した)カルボキサミド基の存在を明らかにした。
2.ポリ(ADPーリボ-ス)シンテタ-ゼ阻害剤による細胞分化の誘導ーー1で見い出した阻害剤の幾つか(4ーヒドロキシキナゾリン、アラキドン酸、レチナ-ルなど)が、テラトカルシノ-マ細胞の分化を誘導する現象を見い出し、先年報告したニコチンアミドや3ーアミノベンズアミドの効果とともに、ポリ(ADPーリボ-ス)の合成低下が細胞を分化へ導く引き金となる可能性を提示した。
3.モノ(ADPーリボシル)トランスフェラ-ゼの阻害剤の発見ーーin vivoでの解析上ポリ(ADPーリボ-ス)シンテタ-ゼとの区別が必要なモノ(ADPーリボシル)トランスフェラ-ゼについて、多くの生体成分や代謝産物(ビタミンK群、長鎖飽和脂肪酸、ノボビオシンなど)が特異的に阻害することを見い出した。
4.表皮細胞の増殖と分化に伴うポリ(ADPーリボ-ス)合成の変化ーーマウス新生児由来のトランスホ-ム化表皮細胞のポリ(ADPーリボ-ス)合成活性が、培地中のCa^<++>濃度の高低による細胞の分化あるいは増殖に伴って著明に低下あるいは上昇することを見い出した。
これらの成果は、冒頭に記した本研究の目標の達成に必要な手懸りと実験系を提供するものといえる。二年目は、先年得た抗体やcDNAを駆使して、その分子機序に迫りたい。

研究成果

• [文献書誌] Ikai,K.: "Poly(adenosine diphosphateーribose) synthesis in transformed mouse epidermal cells in culture" Acta Histochem.Cytochem.24. 251-255 (1991)
• [文献書誌] 上田 國寛: "ポリ(ADPーリボ-ス)の代謝酵素系と生物学的機能" ビタミン. 65. 213-226 (1991)
• [文献書誌] Banasik,M.: "Specific inhibitors of poly(ADPーribose) synthetase and mono(ADPーribosyl)transferase" J.Biol.Chem.38. 1569-1575 (1992)
• [文献書誌] Ueda,K.: "Molecular and cellular basis of poly(ADPーribose) functions" Cell.Mol.Biol.38. (1992)
• [文献書誌] Miyahara,T.: "Enhancement of cytotoxicity of cisーdiaminedichloroplatinum(II)to human esophageal cancer cells by hyperthermia" Cancer Res.(1992)
• [文献書誌] Banasik,M.: "Inhibition of poly(ADPーribose) synthetase activity by dimethylsulfoxide" J.Enz.Inhib.(1992)
• [文献書誌] Kida,T.: "ADPーRibosylation Reactions" SpringerーVerlag, (1992)
• [文献書誌] Banasik,M.: "ADPーRibosylation Reactions" SpringerーVerlag, (1992)