骨髄移植に関する基礎的研究

1993 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454177
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 池原 進 関西医科大学, 医学部, 教授 (90108986)
• 研究分担者: 比舎 弘子 関西医科大学, 医学部, 助手 (90151422) ; 土岐 純子 関西医科大学, 医学部, 助手 (40077681) ; 長田 憲和 関西医科大学, 医学部, 講師 (40155940) ; 安水 良知 関西医科大学, 医学部, 講師 (00142753) ; 稲葉 宗夫 関西医科大学, 医学部, 講師 (70115947)
• キーワード: 多能性造血幹細胞 / 骨髄移植 / モデル動物 / 骨髄微小環境 / インスリン依存型糖尿病 / インスリン非依存型糖尿病 / 慢性腎炎 / 自己免疫疾患

研究概要

【.encircled1.】放射線抵抗性の異常な幹細胞を有するMRL/Iprマウスでは、9.5Gyの〓Coを照射し、正常マウスの骨髄を移植しても、3カ月以降になると、MRL/Iprマウス由来の残存していた幹細胞より、異常なT細胞、B細胞、マクロファージが出現し、自己免疫疾患が再発して来る。pluripotent hemopoietic stem cells(PHSC)を精製する方法を開発し(submitted to J.Exp.Med.)、PHSCの分化、増殖をin vitroで解析した結果、PHSCが、増殖分化するためには、骨髄の微小環境構成細胞(stromal cells)が必須であること,さらに、骨髄移植(BMT)の際、PHSCとstromal cellsとのMHCが一致している方が、PHSCが増殖し易いことが判明した。そこで、BMTの際、PHSCだけでなく、donor由来のstromal cellsの補充が必要と考え、骨を移植した。骨と骨髄を同時に移植したMRL/Iprマウスでは、1年近く経過しても100%の生存率を示し、stromal cells移植の重要性が明らかになった(J.Immunology in press)。
【.encircled2.】インスリン依存型糖尿病(IDDM)は、NODマウスを用いた我々のBMTの実験から、自己免疫疾患であることが証明されたが、インスリン非依存型糖尿病(NIDDM)の中にも免疫学的異常に基づいて、病気が発症するタイプのものが存在するかを解析するため、NIDDMのモデルマウス(KK‐Ay)を用いて骨髄移植によるNIDDMの治療を試みた。
尿糖(+++)のKK‐Ayマウスに正常マウスの骨髄を移植すると、1ケ月後には正常の耐糖能パターンを示し、NIDDMはBTMのみ(膵移植なし)で治療できることが判明した。以上の結果は、NIDDMの中にも免疫学的異常により発症し、正常マウスの骨髄を移植することにより、治療可能であるものが存在することが、明らかになった。さらに、糖尿病の合併症としての高脂血症,腎病変もBMTにより治療できることが判明した(J.Exp.Med.176:1233,1992)。
【.encircled3.】最近、慢性腎炎の中でも治療抵抗性のfocal segmental glomerular sclerosisのモデルマウスが開発され、このマウスを用いて慢性腎炎もstem cell disorderであることを実証することができた(J.Exp.Med.179:1053,1994)。
【.encircled4.】骨髄の微小環境を構成しているstromal cellsがPHSCsを呼び寄せる因子を分泌していることを見い出した(Blood83:964,1994)。
【.encircled5.】アロのPHSCsが肝臓にtrapされることにより、アロの抗原特異的に免疫抑制が起こることを見い出した(Eur.J.Immunol.in press)。

研究成果

• [文献書誌] Nakagawa T,Nagata N,Hosaka N,Ogawa R,et al.: "Prevention of autoimmune inflammatory polyarthritis in male NZB/KN mice by trnasplantation of bone marrow cells plus bone(stromal cells)." Arthritis & Rheumatism. 36. 263-268 (1993)
• [文献書誌] Nagata N,Taketani S,Adachi Y,Hosaka N,et al.: "A monoclonal antibody reactive with a glycophosphatidylinositol‐anchored molecule on T cells defines CD4^+T cell subsets." Eur.J.Immunol.23. 1193-1196 (1993)
• [文献書誌] Mizutani H,Engelman RW,Kurata Y,Ikehara S,et al.: "Development and characterization of monoclonal antiplatelet autoantibodies from autoimune thrombocytopenic purpura‐prone (NZWxBXSB)Fl mice." Blood. 82. 837-844 (1993)
• [文献書誌] Mizutani H,Engelman RW,Kinjoh K,Kurata Y,et al.: "Prevention and induction of occlusive coronary vascular disease in autoimmune(W/B)Fl mice by haploidentical bone marrow transplantation:Possible role for anticardiolipin autoantibodies." Blood. 82. 3091-3097 (1993)
• [文献書誌] Cherry,Yasumizu R,Toki J,Asou H,et al.: "Production of hemopoietic stem cell‐chemotactic factor by bone marrow stromal cells." Blood. 83. 964-971 (1994)
• [文献書誌] Ishida T,Inaba M,Hisha H,Sugiura K,et al.: "Requirement of donor‐derived stromal cells in the bone marrow for successful allogeneic bone marrow transplantation:complete prevention of recurrence of autoimmune diseases in MRL/Ipr mice by transplantation of bone marrow plus bone(stromal cells)from the same donor." J.Immunology. (In press).
• [文献書誌] Nishimura M,Toki J,Sugiura K,Hashimoto F,et al.: "Focal segmental glomerular sclerosis,a type of intractable chronic glomerulonephritis,is a stem cell disorder." J.Exp.Med.179. 1053-1058 (1994)
• [文献書誌] Ikehara S,Mizutani H,Kawamura M,Kurata Y: "Experimental Autoimmune Thrombocytopenic Purpura.In:Molecular Pathology of Autoimmune Disease" Harwood Academic Publishers Chur・London・Paris・New York・Melbourne, pp.487-492 (1993)