興奮性アミノ酸のアクロメリン酸による筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454244
• 研究機関: (財)東京都臨床医学総合研究所
• 研究代表者: 篠崎 温彦 東京都臨床医学総合研究所, 薬理, 研究員 (20109945)
• 研究分担者: 石田 美智子 東京都臨床医学総合研究所, 薬理, 研究員 (90124437) ; 郭 伸 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (40160981)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 興奮性アミノ酸 / ラット脊髄 / アクロメリン酸 / 虚血性神経細胞死 / カイノイド

研究概要

アクロメリン酸は毒茸より得られる天然物であり、その合成はすこぶる困難であり、大量に入手することは不可能である。それに加えて、アクロメリン酸の永年変化か、それとも合成時のトラブルか、その理由は不明だが、アクロメリン酸の作用が極めて弱くなってしまったことは、当初の計画には無かったことで、極めて遺憾である。北海道大学理学部化学の白浜晴久教授(アクロメリン酸の合成元)に送付し、純度試験と精製をお願いした。精製の繰り返しで、その総量は激減してしまったが、なんとか実験可能な量のアクロメリン酸を再度入手できるめどがついたので、実験計画の遅れを取り戻すべく努力したい。そこでとりあえず、いろいろなカイニン酸誘導体の興奮毒性を電気生理学的、神経学的、病理学的に検討した結果、4ー(2ーmethoxyphenyl)ー2ーcarboxyー3ーpyrrolidineacetic acid(MFPA)が、アクロメリン酸を凌ぐ脱分極活性をもつことが判明した。この他、4ー(2ーhydroxyphenyl)ー誘導体もかなり強力であり、アクロメリン酸、ドウモイ酸、カイニン酸と共に、いろいろなカイノイドが勢ぞろいした。ところがこれらのカイノイドは、著しい脱分極活性を示すものの、必ずしも同じ薬理学的性質を示さない。全身投与した場合の神経学的症状は、それぞれ異なり、神経細胞死発現の部位も異なった。このことは、脊髄運動神経細胞致死せしめることを最大の研究目標としているわれわれにとって、極めて好都合である。これらの薬物も、その量は決して大量ではなく、極めて厳しいが、上記MFPAが新聞報道されたため、その波及効果で、試薬メ-カ-が合成発売を検討してくれることになった。これらのカイノイドを使用していろいろな神経細胞死の研究ができることになろう。こうした薬物を髄中投与、ないしは動脈内注射することにより、筋萎縮性側索硬化症実験モデル動物の開発を試みた。

研究成果

• [文献書誌] M.Ishida,Y.Ohfune,Y.Shimada,K.Shimamoto,H.Shinozaki: "Changes in preference for receptor subtypes of conformational variants of a glutamate analog:conversion from the NMDA-type to the non-NMDA type." Brain Research. 550. 152-156 (1991)
• [文献書誌] K.Shimamoto,M.Ishida,H.Shinozaki,Y.Ohfune,: "Synthesis of four diastereomeric L-2-(carboxycyclopropyl)glycines.Conformationally constrained L-glutamate analogues." J.Org.Chem. 56. 4167-4176 (1991)
• [文献書誌] S.Kwak,H.Aizawa,M.Ishida,H.shinozaki: "Systemic administration of actomelic acid induces selective neuron damage in the rat spinal cord." Life Sci.49. 91-96 (1991)
• [文献書誌] M.Ishida,H.Shinozaki: "Novel Kainate derivatives:potent depolarizing actions on spinal motoneurones and dorsal root fibres in newborn rats." Brit.J.Pharmacol.104. 873-878 (1991)
• [文献書誌] Y.kudo,K.Akita,M.Ishida,H.Shinozaki: "A significant increase in intracellular Ca_2^+ concentration induced by (2S,3R,4S)-2-(carboxy-cyclopropyl)glycine,a new potent NMDA agonist,in cultured rat hippocampal neurons." Brain Research. 567. 342-345 (1991)
• [文献書誌] S.Kwak,H.Aizawa,M.Ishida,H.Shinozaki: "Acromelic acid,a novel kainate analogue,induces longlasting paraparesis with selective degeneration of interneurons in the rat spinal cord." Exp.Neurol.
• [文献書誌] H.Shinozaki and M.Ishida: "A metabotropic L-glutamate receptor agonist:Pharmacological difference between rat central neurones and crayfish neuromuscular junction." Comp.Physiol.Pharmacol.
• [文献書誌] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプタ-と植物由来神経毒" 神経研究の進歩. 35. 600-612 (1991)
• [文献書誌] 石田 美知子,篠崎 温彦: "神経系に作用する薬物マニュアル:オ-プンチャネル" 生体の科学. 142. 416-417 (1991)
• [文献書誌] H.Shinozaki,M.Ishida: "Recent advances in the study of glutamate receptor agonists." Asia Pacific J.Pharmacol.6. 293-316 (1991)
• [文献書誌] 篠崎 温彦: "興奮性アミノ酸レセプタ-の中枢薬理" 薬物・精神・行動.
• [文献書誌] H.Shinozaki,M.Ishida,Y.Kudo: "NMDA receptor related agents:Biochemistry,pharmacology and behavior" NPP Books, 414 (1991)
• [文献書誌] H.Shinozaki,M.Ishida,S.Kwak and T.Nakajima: "Method in Neuroscience" Academic Press, 496 (1991)
• [文献書誌] H.Shinozaki: "Excitatory Amino Acid Receptors" Ellis Horwood,
• [文献書誌] H.Shinozaki,M.Ishida,Y.Gotoh and S.Kwak: "Maturation Phenomena" Springer-Verlag.,
• [文献書誌] 石田 美知子,篠崎 温彦: "Annual Review 神経1992" 中外医学社, 360 (1992)
• [文献書誌] 石田 美知子,篠崎 温彦: "続医薬品講座" 広川書店,
• [文献書誌] H.Shinozaki: "Excitatory Amino Acids" Thieme, 292 (1992)
• [文献書誌] H.Shinozaki and M.Ishida: "Neuroreceptor" Elsevier,