1991 年度実績報告書

うつ病におけるセロトニンー2受容体応答系の機能異常に関する分子薬理学的研究

研究課題

研究課題/領域番号	03454295
研究機関	国立精神・神経センター
研究代表者	三國雅彦国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)
研究分担者	西川徹国立精神, 神経センター・神経研究所, 室長 (00198441)
キーワード	セロトニンー2受容体 / 細胞体Caイオン / GTP結合蛋白質 / 視床下部ー下垂体ー副賢皮質系 / うつ病 / C6グリオ-マ細胞 / グルココルチコイド受容体
研究概要	本年度は,うつ病における視床下部ー下垂体ー副賢皮質系機能異常とアミン受容体ー細胞内情報伝達系機能異常との関連性を明らかにする目的で,ラットグリオ-マC6細胞を用いて5ーHT刺激性の細胞内Ca^<++>動員に対するステロイドホルモンの影響を検討した。100nMデキサメサゾン処置は5ーHT刺激性Ca^<++>濃度増加反応を対照の50%程度亢進させることを明らかにし,さらにこのデキサメサゾン処置による5ーHTー2受容体機能亢進のひとつの機亭がGTP結合蛋白質機能の亢進であることが明らかにした。一方,ラット大脳皮質の5ーHTー2受容体密度がACTH投与群やコルチコステロン投与群で有意に増加することを報告しこのACTH処置により5ーHTー2受容体密度増加が観察されたラットにおいて5ーHTー2受容体を介する動物行動wetーdog shakesが亢進していることを見い出した。したがって,ACTHー副賢皮質系の亢進と,5ーHTー2受容体密度増加ならびに5ーHTー2受容体と共役するGTP蛋白質機能の亢進との関連が示唆された。また、C6細胞における5ーHT刺激性の細胞内Ca^<++>動員に対し三環系抗うつ薬は抑性効果を示したが,MAO阻害剤や抗精神病薬は抑制しないという成績が得られ,昨年度報告した精製GTP蛋白質に対する抗うつ薬の直接作用との関連が示唆された。次に遺伝子工学的技術を駆使して神経系培養細胞に5ーHT受容体機能異常を作製する準備として,5ーHTー2受容体遺伝子の単離を行って成功し,その塩基配列を明らかにした。一方,視床下部ー下垂体ー副賢皮質系脱抑制状態の動物モデルを作製するため,新生児ラットに5ーHT神経毒5.7ーDHTを全身投与したが,海馬のグルココルチコイド受容体密度は不変であり,ストレス負荷でもコルチコステロンの分泌の脱抑制状態は起らなかった。分後,5.7ーDHTの脳室内投与や5ーHT受容体阻害剤処置を行い,視床下部ー下垂体ー副賢皮質系脱抑制状態の動物モデルの作製を試みる予定である。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Mikuni,M.,Kagaya,A.,Takahashi,K.,et al.: "Serotonin but not norepinepinephrine-induced calcium mobilization of platelets is enhanced in affective disorders." Psychopharmaclogy. 106. 311-314 (1992)
[文献書誌] Kuroda,Y.,Mikuni,M.,Ogawa,T.,et al.: "Effect of ACTH,adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptor binding sites in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated wet-dog shake behaviors." Psychopharmaclogy.
[文献書誌] Kagaya,A.,Mikuni,M.,Yamamoto,H.et al.: "Heterologous supersensitization between serotonin-2 and alpha-2-adrenergic receptor-mediated intracellular calcium mobilization in human platelets." J.of Neural Transmission.
[文献書誌] Yamamoto,H.,Tomita,U.,Mikuni,M.,et al.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters.
[文献書誌] Mikuni.M.,Kusumi,I.,kagaya,A.et al.: "Increased 5-HT-2 receptor function as measured by serotonin-stimulated phosphoinnositide hydrolysis in platelets of depressed patients." Prog.in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 15. 49-61 (1991)
[文献書誌] Kusumi,I.,Mikuni,M.,Takahashi,K.: "Effect of subchronic antidepressants administration on serotonin-stimulated phosphoinositide hydrolysis in para-chloropheny1-alanine-treated rat hippocampalslices." Prog.in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 15. 394-403 (1991)
[文献書誌] 中澤恒幸,小島卓也,三国雅彦編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センタ-, 150
[文献書誌] 高橋清久,樋口輝彦,加藤進昌,三国雅彦編: "躁うつ病の薬理・生化学〔II〕" 金剛出版,

1991 年度 実績報告書

うつ病におけるセロトニンー2受容体応答系の機能異常に関する分子薬理学的研究

研究代表者

三國 雅彦 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)

研究成果

[文献書誌] Mikuni,M.,Kagaya,A.,Takahashi,K.,et al.: "Serotonin but not norepinepinephrine-induced calcium mobilization of platelets is enhanced in affective disorders." Psychopharmaclogy. 106. 311-314 (1992)

[文献書誌] Kuroda,Y.,Mikuni,M.,Ogawa,T.,et al.: "Effect of ACTH,adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptor binding sites in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated wet-dog shake behaviors." Psychopharmaclogy.

[文献書誌] Kagaya,A.,Mikuni,M.,Yamamoto,H.et al.: "Heterologous supersensitization between serotonin-2 and alpha-2-adrenergic receptor-mediated intracellular calcium mobilization in human platelets." J.of Neural Transmission.

[文献書誌] Yamamoto,H.,Tomita,U.,Mikuni,M.,et al.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters.

[文献書誌] Mikuni.M.,Kusumi,I.,kagaya,A.et al.: "Increased 5-HT-2 receptor function as measured by serotonin-stimulated phosphoinnositide hydrolysis in platelets of depressed patients." Prog.in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 15. 49-61 (1991)

[文献書誌] Kusumi,I.,Mikuni,M.,Takahashi,K.: "Effect of subchronic antidepressants administration on serotonin-stimulated phosphoinositide hydrolysis in para-chloropheny1-alanine-treated rat hippocampalslices." Prog.in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 15. 394-403 (1991)

[文献書誌] 中澤 恒幸,小島 卓也,三国 雅彦編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センタ-, 150

[文献書誌] 高橋 清久,樋口 輝彦,加藤 進昌,三国 雅彦編: "躁うつ病の薬理・生化学〔II〕" 金剛出版,

1991 年度実績報告書

三國雅彦国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)

[文献書誌] 中澤恒幸,小島卓也,三国雅彦編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センタ-, 150

[文献書誌] 高橋清久,樋口輝彦,加藤進昌,三国雅彦編: "躁うつ病の薬理・生化学〔II〕" 金剛出版,