うつ病におけるセロトニン-2受容体応答系の機能異常に関する分子薬理学的研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454295
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 三國 雅彦 国立精神・神経センター, 神経研究所, 室長 (00125353)
• 研究分担者: 西川 徹 国立精神, 神経センター・神経研究所, 室長 (00198441)
• キーワード: セロトニン-2受容体 / 細胞内Caイオン動員 / GTP結合タンパク質 / デキサメサゾン / グルココルチコイド受容体 / うつ病 / 視床下部ー下垂体ー副腎皮質系

研究概要

うつ病でしばしば見い出される視床下部ー下垂体ー副腎皮質系機能亢進とセロトニン受容体ー細胞内情報伝達系機能亢進とが互いに関連することが明らかになりつつあるので、さらに分子レベルの検索も含めて検討をすすめた。昨年度明らかにした10日間のACTH処置やコルチコステロン処置がラット大脳皮質の5-HT-2受容体密度を増加させる機序にはグルココルチコイド受容体の持続的刺激が必要であることを、グルココルチコイド受容体に選択的に作用するデキサメサゾンの反復処置による5-HT-2受容体密度の増加の成績から明らかにした。また、6〜48時間のデキサメサゾン処置はC6グリオーマ細胞の5-HT-2受容体刺激性Caイオン動員系を亢進させることを昨年明らかにしたが、今年度は6〜48時間のデキサメサゾン処置が5-HT-2受容体刺激性のイノシトール-1,4,5-三リン酸生成を増加させるが、5-HT-2受容体のmRNA量を有意に低下させることを明らかにした。したがって、デキサメサゾン急性処置時の5-HT-2受容体機能亢進は受容体以降の機能、とりわけ、GTP結合タンパク質の機能亢進に基づく機序が考えられる。
うつ病における視床下部ー下垂体ー副腎皮質系機能亢進とアミン受容体ー細胞内情報伝達系機能異常とを動物に再現し、うつ病態の分子生化学的検討を行うことを目標に、昨年は新生児期に母仔分離ストレスを負荷したが、上述の病態モデルはできなかった。今年度は胎生期にクラウディングストレスを負荷し、成熟後のストレス負荷による血中コルチコステロン分泌に対するデキサメサゾンの抑制能の低下している、しかも大脳皮質の5-HT-2受容体密度の増加している動物を作製することに成功した。

研究成果

• [文献書誌] Muraoka,S,Mikuni,M,Kagaya,A,Saitih,K,Takahashi,K,: "Dexamethasone potentiates serotonin-2 receptor-mediated intracellular Ca mobilization in C6 glioma cells." Neuroendocrinology.
• [文献書誌] Kagaya,A,Mikuni,M,Muraoka,S,Saitoh,K,Ogawa,T,Shinno,H.: "Homologous desensitization of serotonin-2 receptor-stimulated intracellular Ca mobilization in C6 glioma cells via a mechanism involving calmodulin pathway." J.of Neurochemistry.
• [文献書誌] Kuroda,Y,Mikuni,M,Nomura,N,Takahashi,K.: "Differential effect of subchronic dexamethasone treatment on serotonin-2 and beta-adrenergic receptors in the rat cerebral cortex and hippocampus." Neuroscience Letters.
• [文献書誌] Kuroda,Y,Mikuni,M,Ogawa,T,Takahashi,K.: "Effect of ACTH,adrenalectomy and the combination treatment on the density of 5-HT-2 receptors in neocortex of rat forebrain and 5-HT-2 receptor-mediated behaviors." Psychopharmacology. 108. 27-32 (1992)
• [文献書誌] Yamamoto,H,Tomita,U,Mikuni,M,Kobayashi,Kagaya,A,Katada,T.: "Direct activation of purified Go-type GTP binding protein by tricyclic antidepressants." Neuroscience Letters. 139. 194-196 (1992)
• [文献書誌] Takita,M,Mikuni,M,Takahashi,K.: "Habituation of lactate-release responding to stressful stimuli in rat prefrontal cortex in vivo." American J. of Physiology. 263. R722-R727 (1992)
• [文献書誌] 中澤 恒幸,小島 卓也,三国 雅彦 編: "精神医学と生物学の語らいーその源流と現代の視点ー" 学会出版センター, 161 (1992)
• [文献書誌] 三国 雅彦,樋口 輝彦 加藤 進昌,高橋 清久 編: "躁うつ病の薬理生化学[II]" 金剛出版, 234 (1992)