薬物腎挙動の制御機構解明と合理的投与設計の確立

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454488
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 堀 了平 京都大学, 医学部, 教授 (40001036)
• 研究分担者: 高野 幹久 京都大学, 医学部, 講師 (20211336) ; 谷川原 祐介 京都大学, 医学部, 講師 (30179832) ; 安原 眞人 京都大学, 医学部, 助教授 (00127151)
• キーワード: 腎排泄 / 有機カチオン輸送系 / 有機アニオン輸送系 / 刷子縁膜 / 経細胞輸送 / 摘出腎潅流 / モ-メント解析 / 薬物投与設計

研究概要

生体に投与された薬物の多くは腎から尿中排泄されることから、薬物の体内動態を考察する上で腎は欠かすことのできない重要な臓器である。
本研究では、膜小胞系を用い、腎尿細管における薬物輸送の制御機構解明をはかる。また、摘出腎潅流系を用いて薬物の経細胞輸送過程を定量的に解析する。さらに、膜、細胞、臓器、全身レベルの薬物動態の知見を統合した速度論モデルにより、合理的投与設計システムの構築を目指すが、研究計画初年度において、以下の成果を得た。
1.ラット腎刷子縁膜小胞による有機カチオン、テトラエチルアンモニウム(TEA)の取り込み実験より、H^+/有機カチオン対向輸送系の活性がpHに依存し、外向きの非標識TEAによる ^<14>CーTEAの取り込み促進効果(対側促進効果)はpH7.0で最大となり、さらに中、酸性領域では外向きH^+勾配の形成によるH^+ーTEA交換反応によることが明らかとなった。
従って、有機カチオンの尿細管分泌においては管腔側酸性のpHが重要な役割を果たすものと考えられた。
2.有機アニオン、パラアミノ馬尿酸(PAH)の腎潅流実験より、PAH経上皮細胞輸送の律速段階が側底膜の輸送過程であることを明らかにした。
3.薬物のin vivo腎挙動に関するモ-メント解析法を確立し、たとえばPAHのin vivo経細胞輸送における平均細胞通過時間が22秒であることを初めて求めることができた。
4.抗悪性腫瘍薬、メトトリキセ-ト(MTX)の体内からの消失に対し、ロイコボリンの併用はMTXの臓器内滞留時間を短縮し、尿細管分泌を亢進することによりMTXの腎排泄を促進することが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] R.Hori: "Moment Analysis of Drug Disposition in Kidnev.V:In Vivo Transepithelial Transport of pーAminohippurate in Rat Kidney." J.Pharmacokin.Biopharm.19. 51-70 (1991)
• [文献書誌] A.Takayama: "Transport of Cyclosporin A in Kidney Epithelial Cell Line(LLCーPK_1)." J.Pharmacol.Exp.Ther.257. 200-204 (1991)
• [文献書誌] Y.Saito: "Moment Analysis of Drug Disposition in Rat Kidnev:Role of Basolateral Membrane Transport in Renal Transepithelial Transport of pーAminohippurate." J.Pharm.Pharmacol.43. 311-316 (1991)
• [文献書誌] K.Okumura: "Regulation of Epidermal Growth Factor Receptors in Rat Gastric Mucosa:Effect of Fasting and Sialoadenectomy." J.PharmacobioーDyn.14. 301-307 (1991)
• [文献書誌] Y.ーL.He: "Effect of Folinic Acid on Tissue Residence and Excretion of Methotrexate in Rats." Drug Metab.Disp.19. 729-734 (1991)
• [文献書誌] T.Katsura: "Transーstimulation Effect on H^+ーOrganic Cation Antiport System in Rat Renal BrushーBorder Membranes." Am.J.Physiol.261. F774-F778 (1991)
• [文献書誌] K.Inui: "Nephrology" SpringerーVerlag Tokyo, 1743(1391-1398) (1991)
• [文献書誌] 堀 了平: "図解 夢の薬剤DDS" 薬業時報社, 67 (1991)