| 研究課題/領域番号 |
03454488
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
堀 了平 京都大学, 医学部, 教授 (40001036)
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| 研究分担者 |
何 艶玲 京都大学, 医学部, 助手 (70233640)
高野 幹久 京都大学, 医学部, 講師 (20211336)
安原 眞人 京都大学, 医学部, 助教授 (00127151)
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| キーワード | 腎排泄 / 有機カチオン輸送系 / 経細胞輸送 / gene transfection / P-glycoprotein / 摘出腎潅流 / population pharmacokinetics / 薬物投与設計 |
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| 研究概要 |
我々は既に、腎尿細管上皮細胞(膜)系および腎潅流系を用い、アニオン性薬物、カチオン性薬物、両性イオン型薬物の膜輸送形式、駆動力について系統的な研究を進めてきた。本研究の最終年度にあたる平成4年度においては、尿細管に存在する薬物輸送キャリアーの構造・機能相関等を明確にし、尿細管上皮細胞における薬物輸送の制御機構の解明を図った。また、膜レベル、細胞レベルから、臓器、全身レベルへと得られた知見の統合することによって、臨床における患者個別の合理的薬物療法を可能とする新しい投与設計システムの確立を図り、以下の成果を得た。
1)アフリカツメガエル卵母細胞を用い有機カチオン輸送系がラット腎皮質の1.4-2.4kbのmRNAによってコードされることを明らかにした。
2)有機カチオン、プロカインアミドは腎上皮細胞において経細胞的に分泌されるのに対し、ポリカチオンであるゲンタマイシンは吸着性エンドサイトーシスにより再吸収を受け、蛋白合成の阻害により腎毒性を発現することを明らかにした。
3)培養腎上皮細胞に多剤耐性のメカニズムを担うP-糖蛋白の遺伝子を導入することにより、非イオン性薬物ジゴキシンの輸送が選択的に亢進することを見いだし、従来詳細が不明であった新たな薬物輸送系の特性を明らかにした。さらに、腎潅流を用いジゴキシンが正常近位尿細管細胞に存在するP-糖蛋白によって分泌されることを証明した。
4)腎尿細管上皮細胞(膜)系および腎潅流系で得られた知見を、臨床データ解析に応用し、病態、併用薬などの変動因子と薬物血中濃度との関係をPopulation Pharmacokineticsの手法により解析した。患者の腎機能などの変動因子の影響は、臨床検査値を中心とする各種患者情報を用いることによりモデル化が可能であることを示し、さらにベイジアン推定理論を用いた投与設計システムを確立した。
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