胃機能調節における視床下部の興奮性アミノ酸受容体の役割に関する薬理学的研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454491
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124)
• 研究分担者: 堀江 俊治 千葉大学, 薬学部, 助手 (50209285) ; 矢野 眞吾 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90009655)
• キーワード: 胃機能 / 胃液分泌 / 胃運動 / 胃潰瘍 / 興奮性アミノ酸 / 受容体 / 中枢神経 / 視床下部

研究概要

1.麻酔ラットの胃内灌流標本を用いてグルタメート受容体アゴニストのカイニン酸を脳室内投与したところ著明な胃液分泌亢進がおこることを見出した。この作用は用量依存性で0.1〜10ug/headの用量で発現した。グルタミン酸にも弱いながら同様の分泌刺激作用を認め、この作用が中枢の特異的受容体を介する作用であることが推測された。
2.グルタメート受容体アゴニストの胃酸分泌刺激作用の効力比較を行ない、受容体サブタイプを検討したところ、カイニン酸受容体アゴニストが最も強力で、NMDA型受容体の関与の度合いは小さいことが解った。
3.プロゲステロン代謝物で催眠性を有するプレグナノロンが脳室内適用で強い胃酸分泌刺激作用を示すことを見出した。これは性ホルモンが中枢を介して介して消化に関与する可能性を示すものである。この作用が中枢性の抑制性アミノ酸のGABA受容体に関連することも示した。
4.カプサイシンを投与して一次求心神経を機能消失されたラットにエタノールを胃内適用すると胃粘膜損傷が著しく悪化することを見出した。これと関連して視床下部神経核を刺激する2DGと胃粘膜に直接作用するアスピリンとアンモニアを併用することによりラット胃幽門洞にヒトの潰瘍に類似の胃潰瘍を発生させる方法を確立した。これは胃潰瘍と中枢神経との密接な関連の証拠と考えられた。この方法で発生させた胃潰瘍はカプサイシン処理による知覚神経機能消失で著明に悪化した。
5.上記の知見と関連して胃液分泌の中枢性・末梢性調節メカニズムを各種の方法で検索した。マウスの摘出胃の迷走神経を刺激し酸分泌を測定する新方法を確立し、神経と組織アミンの関連の一部を解明した。さらに、胃液分泌細胞のプロトン産生にはHCO_3^-/Clの交換メカニズムが極めて重要であることを証明した。また、コレシストキニンが中枢性と末梢性の両機序を介して胃機能を調節していることも見出した。

研究成果

• [文献書誌] Masayuki Uchida: "The role of capsaicin-sensitive afferent nerves in protective effect of capsaicin against absolute ethanol-induced gastric in rats." Japan.J.Pharmacol.55. 279-282 (1991)
• [文献書誌] Kumi Hatakeyama: "Castric bleeding and increased gastric vascular permeability induced by platelet activating factor(PAF);Effect of drugs that affect arachidonate metabolism." Japan.J.Pharmacol.56. 271-277 (1991)
• [文献書誌] Masayuki Uchida: "A reliable method for the production of antral gastric ulcer by a combination of 2-deoxy-D-glucose,aspirin and annonia in rats." Japan.J.Pharmacol.56. 475-481 (1991)
• [文献書誌] Masayuki Uchida: "Aggravation by the capsaicin-treatment of gastric antral ulcer induced by the combination of 2-deoxy-D-glucose,aspirin and ammonia in rats." Japan.J.Pharmacol.57. 377-385 (1991)
• [文献書誌] Wen-Chuan Lin: "Dual effects of baclofen on gastric acid secretion depending on the basal secretory activity in conscious and anesthetized rats." Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.72. 375-378 (1991)
• [文献書誌] Wen-Chuan Lin: "Involvement of central GABA_A receptor complx in controlling the basal gastric secretory activity in pylorus-ligated rats." Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.77. 375-378 (1992)
• [文献書誌] Syunji Horie: "Effects of drugs acting on Cl^--HCO_3^- and Na^+-H^+ exchangers on acid secretion in the rat gastric mucosal sheet preparation." Eur.J.Pharmacol.229. 15-19 (1992)
• [文献書誌] Kazuo Watanabe: "Comparative effects of cimetidine and famotidine on the vagally stimulated acid secretion in the isolated mouse whole stomach." Japan.J.Pharmacol.(1993)
• [文献書誌] Syunji Horie: "Effects of 4,4'-diisothiocyanostilbene-2,2'-disulfonic acid,an inhibitor of Cl^--HCO_3^- exchanger,on stress-induced gastric lesions in rats." Res.Comm.Chem.Pathol.Pharmacol.(1993)
• [文献書誌] Syunji Horie: "Inhibition of gastrec acid secretion in vivo and in vivo and in vitro by an inhibitor of Cl^--HCO_3^- exchanger,4,4'-diisothiocyanostilbene-2,2'-disulfonic acid." J.Pharm.Exp.Ther.(1993)