脳腸ホルモンのス-パ-アゴニストおよびアンタゴニストのデザインと開発

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03454520
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 矢内原 昇 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (80046250)
• キーワード: 脳腸ホルモン / アゴニスト / アンタゴニスト / 化学合成 / 特異抗体 / PTHrP / ガラニン / PACAP

研究概要

固相法による自動ペプチド合成機を用い、迅速かつ高収率で高純度のペプチドを合成する本研究室で確立した技術を応用し、新規脳腸ホルモンおよび関連ペプチドとして、グルカゴン様ペプチドー1(GLPー1)PTH関連ペプチド(PTHrP)、下重体アデニレ-トチクラ-ゼ活性化ペプチド(PACAP)ならびにラットおよびヒト・ガラニンの化学合成を行い、高純度の目的物を化学合成した。本研究では,とくに天然から得られない84アミノ酸残基からなる長鎖のPTHrP(1ー84)の化学合成に成功したが,その特異抗体の作製および合成ペプチドと特異抗体を用いる内分泌・生理学的研究には欠くことができない基質となった。
ついで、PTHrP、PACAP、ガラニン、P物質、GRPについて、二次構造の解析を行い、合成すべき誘導体を設計し、それぞれ、十数種数の誘導体を化学合成した。これら合成誘導体については、モルモット腸管筋標本、特異レセプタ-アッセイ、単離ラット膵潅流系により、それらのアゴニストおよびアンタゴニスト作用を検討した。その結果、PTHrPについては、〔desaminoーLeu^8、Asn^<18>、Leu^<11>、DーTrp^<12>〕PTHrP(8ー34)NH_2が最も強力なアンタゴニスト作用を示すことを初めて明らかにした。ガラニンについて、ガラニン(1ー15)olが筋標本系においてガラニンと同等の作用を示し、活性部位であることを明らかにした。本知見はガラニン・アンタゴニストの開発に重要な知見を提供し、現在、アンタゴニストの設計を行っているところである。P物質およびGRPに関連する誘導体では、既知のアンタゴニストに比し、より特異的なアンタゴニスト作用を示す誘導体の設計に成功した。また、PACAPー38がVIPと同程度の胃ソマトスタチン分泌亢進作用を示すことを明らかにした。本年度の研究により本研究の脳腸ホルモンに関し,アゴニストおよびアンタゴニスト開発の基礎が確立したと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] YーJ.Jeng,N.Yanaihara,et al.: "Regulation of pancreastatin release from a human pancreatic carcinoid cell line in vitro" Endocrinology. 128. 220-225 (1991)
• [文献書誌] K.Sasaki,N.Yanaihara,et al.: "Effects of fibroblast growth factors and plateletーderived growth factor on food intake in rats" Brain Research Bulletin. 27. 327-332 (1991)
• [文献書誌] N.Nakayama,N.Yanaihara,et al.: "Effects of porcine galanin on the mesenteric microcirculation and arteriolar smooth muscle in the rat" European Journal of Pharmacology. 193. 75-80 (1991)
• [文献書誌] Y.Tsuruo,N.Yanaihara,et al.: "Substance Pーcontaining neurons innervating LHRHーcontaining neurons in the septoーpreoptic area of rats" Neuroendocrinology. 53. 236-245 (1991)
• [文献書誌] T.Tanoh,N.Yanaihara,et al.: "Cholinergic modulation of growth hormone secretion induced by galanin in rats" Neuroendocrinology. 54. 83-88 (1991)
• [文献書誌] H.Asai,N.Yanaihara,et al.: "Changes in substance P and vasoactive intestinal polypeptide levels in the respiratory tract of aging guinea pigs" Biomed.Res.12. 41-46 (1991)
• [文献書誌] T.Nakamura,N.Yanaihara,et al.: "Comparison of in vivo biological activities of luteinizing hormone releasing hormone(LHRH)analogues in 60ーdayーold cockerels" General and Comparative Endocrinology. 83. 290-296 (1991)
• [文献書誌] N.Yanaihara(ed.K.Shimuzu): "Regulatory peptides and proteinsーpresent and future topics" Now & Future Japan Industrial Technology Asociation,Tokyo. 2-4 (1991)
• [文献書誌] N.Yanaihara,et al.: "Structureーfunction relationships of galanin" Galanin:Macmillan Education Ltd.185-196 (1991)
• [文献書誌] K.Ohshima,N.Yanaihara,et al.(ed.Y.Shimonishi): "Synthesis of porcine gastric inhibitory polypeptide(GIP)(1ー30)and its biological activity" Peptide Chemistry 1990 Protein Research Foundation,Osaka. 255-260 (1991)
• [文献書誌] T.Mochizuki,N.Yanaihara,et al.(ed.Y.Shimonishi): "Structureーfunction relationship of galanin" Peptide Chemistry 1990 Protein Research Foundation,Osaka. 373-378 (1991)