増殖因子受容体を標的とする新しいDDSの開発と実用化の試み

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03557053
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 清水 信義 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50162706)
• 研究分担者: 蒲生 忍 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90122308) ; 奥 直人 慶應義塾大学, 薬学部, 助教授 (10167322) ; 伊藤 文昭 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (80111764)
• キーワード: 上皮増殖因子受容体(EGFR) / 扁平上皮癌 / イムノトキシン療法 / 低アフィニティ-タイプ / モノクロ-ナル抗体(B4G7) / ドラッグデリバリ- / リポソ-ム / 細網内皮系

研究概要

上皮増殖因子受容体(EGFR)を過剰発現している癌細胞は、ヌ-ドマウスに移植した状態でEGFの投与により増殖が著しく促進される。また、EGFRを過剰発現している食道・肺の扁平上皮癌の患者は予後が悪い。さらに、癌細胞で過剰発現されるEGFRはほとんど低アフィニティ-タイプで、EGFRのモノクロ-ナル抗体(B4G7)はそれらに優先的に結合して細胞内にインタ-ナライズされる。これらの知見から、EGFRをタ-ゲットとして扁平上皮癌のイムノトキシン療法の開発を目指してきた。すでにB4G7と毒性蛋白(Gelonin)の接合体を作製し、そのin vitroでの殺細胞効果および担癌ヌ-ドマウスの腫瘍増殖抑制効果に満足すべき結果を得ている。一方、扁平上皮癌に有効な抗癌剤(Peplomycin)との接合体も作製し、in vitro殺細胞効果を認めた結果を得ている。さらに、このようなイムノトキシン療法と併行してB4G7をリポソ-ムに封入し、癌細胞を標的として効果的にドラッグデリバリ-を行うシステムの開発も試みている。本年度は、リポソ-ムの調製、特に血中・組織での安定性を増すよう改良を行った。その結果、グルクロン酸で修飾したリポソ-ムはラットおよびマウスで細網内皮系を回避する能力が高まり、血中に長期に温存することが明らかになった。またこの修飾リポソ-ムは肝臓への取り込みが顕著に抑制され、S180担癌マウスにおいて癌集積性が極めて高いことも見出した。

研究成果

• [文献書誌] Fukuyama,R.: "Detection of EGF Receptors and E-Cadherins in the Basolateral Membrane of A431 Cells by Laser Scanning Flourescence Microscopy." Jpn.J.Cancer Res.81. 8-11 (1991)
• [文献書誌] Shimizu,N.: "EGF Receptor-Hyperproducing Tumors and Immunotoxin Targeting." In Frontiers of Mucosal Immunology (eds) Tsuchiya,M.et al.Elsevier Science Publ.B.V.,Amsterdam. 1. 105-108 (1991)
• [文献書誌] Fukuyama,R.: "Flow Cytometric Analysis of the Expression of 9A3 Antigen,E-Cadherin and EGF Receptor in TMK-1 Stomach Cancer Cells." Int.J.Cancer. 48. 81-84 (1991)
• [文献書誌] Fukuyama,R.: "Expression of Epidermal Growth Factor (EGF) and EGF Receptor in Human Tissues." J.Exp.Zool. 258. 336-343 (1991)
• [文献書誌] Shimizu,N.: "EGF Receptor in Lung Cancer." In Lung Biology in Health and Disease “Lung Cancer Differentiation", (eds) Bernal,S.D.and Baylin,S.,marcel dekker,inc.,New York. 131-152 (1991)
• [文献書誌] Osaku,M.: "Targeted Killing of Squamous Carcinoma Cells by a Monoclonal Antibody-Peplomycin Conjugate with Recognizes the EGF Receptor." Anticancer Res.11. 1951-1956 (1991)
• [文献書誌] Komiyama,S.: "Heterogeneity in EGF-Responsiveness and Tumor Growth of Cell Lines derived from a Tumor of a Patient with Maxillary Cancer." Ann.Otal.Rhino.Laryng.(1992)