1位及び6位フッ素化カルバペネム系抗生物質の効率的不斉合成

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03557093
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福本 圭一郎 東北大学, 薬学部, 教授 (50004586)
• 研究分担者: 井原 正隆 東北大学, 薬学部, 助教授 (00006339)
• キーワード: フッ素化カルバペネム / 抗生物質 / キラル合成素子 / チエナマイシン誘導体 / フロロマロン酸エステル / 不斉合成 / 第四不斉炭素 / β-ラクタム

研究概要

有機化合物にフッ素原子を導入すると、物性と共に生理作用において顕著な変化を生じることが知られている.一方カルバペネム系抗生物質は幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌作用を持つことから、次代の抗生物質として期待されているが、生物化学的に不安定であることから、抗菌作用を失うことなく安定化させることが望まれている.そこで著者らが開発した、不斉炭素上にフッ素原子を持つキラル合成素子の製法と、立体選択的な1β-メチルカルバペネム系抗生物質の合成法とを利用して、1位および6位にフッ素原子が存在するカルバペネム誘導体の合成について検討した。
1.含フッ素キラル合成素子の製造:著者はキラルなモノアルキルマロン酸半エステルのフッ素化によって、含フッ素キラル合成素子を調製する方法を以前開発したが、立体選択性の点で満足出来るものではなかった.そこでキラルなフロロマロン酸半エステルに対するアルキル化を検討し、極めて高いジアステレオ面選択性を得た.本反応によって効率的に合成が可能となったキラル素子を利用して、1-アルキル-1-フロロカルバペネム類の合成を現在行っている.
2.4-アセトキシβ-ラクタム体からの合成:フロロマロン酸エステルをリチウムヘキサメチルジシラジッドの存在下,4-アセトキシ-β-ラクタム体に作用させ、β-ラクタムの4位に含フッ素アルキル鎖を高収率で導入する方法を開発した.本反応の成績体より、分子内Witlig型反応を利用して、1-フロロカルバペネム誘導体へと導びいた.その結果、1-フロロカルバペネム体は化学的に活性であることが明らかとなった.上記反応によって、1-アルキル-1-フロロカルバペネム体の合成前駆体の製造も可能となったため、今後分子内Witlig反応を経由して目的物を合成し、薬理作用の検討を行う.

研究成果

• [文献書誌] M.Ihara,N.Taniguchi,T.Kai,K.Satoh,K.Fukumoto: "Enantioselective Construction of Quaternary Stereogenic Centres Possessing a Fluorine Atom" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 221-227 (1992)
• [文献書誌] M.Ihara,N.Taniguchi,S.Suzuki,K.Fukumoto: "Enantioselective Construction of a Quaternary stereo-genic Centre via Tandem Acid Anhydride Formation-Intramolecular Michael Reaction" J.Chem.Soc.,Chem.Commun.976-977 (1992)
• [文献書誌] M.Ihara,M.Takahashi,N.Taniguchi,K.Yasui,H.Niitsuma,K.Fukumoto: "Stereoselective Alkylation of Dianions derived from Chiyaltlalf-Esters of Monosubstituted Malonic Acids:Asymmetric Synthesis of α-Alkyl α-Amino acids and Key Synthetic Intermediates for Hunteris.and Aspidosperma Indole Alkaloids" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 525-535 (1991)
• [文献書誌] N.Taniguchi,M.Ihara,K.Fukumoto: "Conversion of the Synthetic Precursor for lpecac and Corynanthe Alkaloids into Synthetic Intermediates of Quinine Alkaloids and (±)-Dihydroantirhine" Heterocycles. 33. 545-548 (1992)
• [文献書誌] M.Ihara,A.Hirabayashi,N.Taniguchi,K.Fukumoto: "Novel one Step Transformation of Carbamates into Amides" Heterocycles. 33. 851-858 (1992)
• [文献書誌] M.Ihara,K.Satoh,N.Taniguchi,K.Fukumoto,Y.Ishida,M.Takemura: "Synthesis of Potentially Useful Intermediates for 1-Fluorocarbapenems" Heterocycles. 35. 139-143 (1993)
• [文献書誌] M.IHARA,K.FUKUMOTO: "Studies in Natural Products Chemistry,vol.13 Asymmetric Synthesis of Bioactive Natural Products and Related Compounds from Chiral Propane-1,3-diols and Analogues" Elsevier, 54 (1993)