パーキンソン病関連内在性脳内アミンをリード化合物とする抗パーキンソン病薬の開発

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03557094
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
• 研究分担者: 岩澤 義郎 田辺製薬(株)生物研究所, 所長 ; 樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159) ; 増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697) ; 太田 茂 東京大学, 薬学部, 助手 (60160503)
• キーワード: パーキンソン病 / 抗パーキンソン病薬 / テトラヒドロイソキノリン類

研究概要

前年度に引き続き、抗パーキンソン病薬候補としてアルキル基の種類、位置、個数の異なるテトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物を新たに化学合成し、光学分割が必要なものに関しては光学活性カラムを用いて高速液体クロマトグラフにて分取を行なった。
上記化合物群を用いて抗パーキンソニズム活性を検討している際、予期に反して1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1BnTIQ)に極めて強い神経毒性が見いだされた。そこで1BnTIQ毒性を詳細に検討する目的でカニクイザルに皮下投与を行った。20mg/Kg程度の量で顕著な急性毒性を示し、66日間の連続投与を行い5日間休薬した際においても明らかな自発的運動量の低下が認められパーキンソニズム様症状を呈した。
更に1BnTIQをマウス脳内から検出することに成功し、本化合物は内在性脳内アミンであることが明らかとなった。またパーキンソン病患者、脳室液中にも本化合物の存在を確忍した。これらの研究により、1BnTIQは真の内在性パーキンソン病発症物質である可能性が示された。
今後は1BnTIQの構造類縁体にターゲットを絞り化学合成を行い、1BnTIQが有している毒性を防御する化合物のスクリーニングを行うことで、更に薬効の著しい化合物を見いだし、より精緻な構造活性相関を展開して行きたいと考えている。

研究成果

• [文献書誌] T.Suzuki: "Cytochrome P-450 isozymes catalyzing 4-hydroxylation of parkinsonism related compaund,1,2,3,4-tetrahychroisoguimline" FASEB.J.6. 771-776 (1992)
• [文献書誌] M.Satoh: "Amphetamine-antagonistic property of 4-phemyltetrahydroisoguindine effect on noradrenaline relase in spncal cord slices" Japan J.Pharmacol.60. 121-125 (1992)
• [文献書誌] W.Maruyama: "Selective release of serotonin by endogenus alkaloids 1-metyl-6,7-dihyoroxy-1,2,3,4-tetrolydroisoguirolines.(R)-and-(S)salsolinol,in the rat stuiatum:in vivo microdiahysis study" Neurosci,Letl. 149. 115-118 (1993)
• [文献書誌] H.Nakagawa: "A novel metabolite of 3,4-mettaylene dioxy amphetamine(MDA)formation of 3-methyl-6,7-metuylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydn isoguinoline and its pharunacologycal effect" Biological.Pharum.Bull. (1993)
• [文献書誌] Y.Tasaki: "Parkinson's disease:from basic research to treatment" Raven Press, 4 (1992)