| 研究概要 |
消化管に存在する内因性活性物質(ドパミン、オピオイド、セロニトン)の受容体の局在とサブタイプを検索し、消化管運動調節機構を解析するとともに、これらの受容体に作用する消化管運動機能調節薬の作用機構を明らかにした。1.胃内の副交感神経節後線維上でドパミンD_2受容体が存在し、この受容体が活性化されるとアセチルコリン(ACh)遊離が減少して胃運動が低下するので、胃の不快感が生ずる。クレポプリドはドパミンD_2受容体を遮断することにより、ACh遊離減少を解除して胃運動を正常に回復させる。2.腸運動に関与するオピオイド受容体はμとκがあり、μ受容体作用薬は腸運動に対して促進と抑制の両作用を示す。この理由は、μ受容体はコリン作動性とアドレナリン作動性(コリン作動性神経の活動を制御している)の両神経上にあり、アドレナリン作動性神経上のμ受容体の方が親和性が高いので、μ受容体作用薬の低濃度はコリン作動性神経上の受容体に作用せず、アドレナリン作動性神経上の受容体に作用してノルアドレナリン(NA)の遊離を抑制するために、アドレナリン作動性神経のコリン作動性神経に対する制御作用が低下(脱抑制)することによって、却ってACh遊離が増加するためである。μ受容体作用薬の高濃度は両神経の活動を低下させるために、腸運動が低下する。トリメプチンはμκの両受容体に作用するが、μ受容体に対する親和性が高いために、腸運動に対してその低濃度では亢進し、高濃度では抑制する。3.腸のコリン作動性神経上にはセロトニン5HT_1,5HT_3と5HT_4受容体が存在し、5HT_1受容体の活性化はACh遊離を抑制して腸運動を低下し、5HT_3と5HT_4受容体の活性化はACh遊離を促進して腸運動を亢進する。シサプリドは5HT_1受容体を遮断し、5HT_4受容体を活性化することによりACh遊離を促進して腸運動を亢進する。
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