サイトカイン受容体を介する情報伝達機構の解析

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03670251
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 南 康博 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (70229772)
• 研究分担者: 原田 久士 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (10222233) ; 田中 信之 大阪大学, 細胞生体工学センター, 助手 (80222115)
• キーワード: インターロイキン2(IL-2) / インターロイキン2受容体(IL-2R) / インターロイキン2受容体β鎖IL-2Rβ / 細胞内情報伝達 / srcファミリーチロシンキナーゼ(lck,fyn等) / チロシンキナーゼ活性化 / 標的遺伝子 / 核内プロトオンコジーン(c-fos / c-jun and c-myc gencs)

研究概要

IL-2シグナルは、IL-2Rβ鎖の2つの異なる細胞内機能領域、“serine-rich"領域及び“acidic"領域を介して伝達されることが明らかとなった。“acidic"領域は、lckチロシンキナーゼとの物理的会合に必要であることが示されていたが、本年度の研究により、この“acidic"領域を介するlckチロシンキナーゼとIL-2Rβ鎖の物理的会合が、IL-2刺激にともなうlckチロシンキナーゼの活性化には必須であることが明らかとなった。また、lckチロシンキナーゼの活性化には、“serine-rich"領域も必要であることが示された。加えて、lckチロシンキナーゼを発現していない細胞においては、lck以外のsrcファミリーチロシンキナーゼ、例えばfyn,がIL-2Rβ鎖と会合しうること、またIL-2刺激によりfynチロシンキナーゼが活性化されることも明かになった。また、DNAX研究所(USA)の佐藤ら、との共同研究により、srcファミリーチロシンキナーゼ(lck,fyn)等の活性化を介して、低分子量GTP結合蛋白質であるrasが活性化されることも明かになった。興味深いことに、このIL-2Rβ鎖を介するこれらsrcファミリーチロシンキナーゼの活性化(およびras蛋白質の活性化)により、核内プロトオンコジーン、c-fos/c-jun遺伝子の発現が誘導されることも示された。一方、すでにIL-2による細胞増殖に重要であることが知られている“serine-rich"領域は、他の核内プロトオンコジーン、c-myc遺伝子の発現誘導に必須であることが明らかとなった。以上の知見から、IL-2シグナルは、IL-2Rβ鎖の2つの異なる細胞内機能領域を介し、2群の異なる核内プロトオンコジーン(c-fos/c-junおよびc-myc遺伝子)の発現を誘導することが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Minami,Y.: "The Interleukin-2 receptors:insights into a complex signalling mechanism." Biochimica et Biophysica Acta. 1114. 163-177 (1992)
• [文献書誌] Satoh,T.: "Interleukin2-induced activation of ras requires two domains of Interleukin2 receptor β subunit,the essential region for growth stimulation and lck binding." J.Biol.Chem.267. 25423-25427 (1992)
• [文献書誌] Minami,Y.: "Association of p56^<lck> with IL-2 receptor β chain is critical for the IL-2-induced activation of p56^<lck>." EMBO J.12. 759-768 (1993)
• [文献書誌] Minami,Y.: "The IL-2 receptor complex:Its structure,function,and target genes." Annu.Rev.Immunol.11. 245-267 (1993)
• [文献書誌] Umehara,H.: "Signal transduction via phosphorylated adhesion molecule,LFA-1B(CD18),is increased by culture of natural killer cells with IL-2 in the generation of lymphokine-activated killer cells." Int.Immunol.5. 19-27 (1993)
• [文献書誌] Kobayashi,N.: "Functional coupling of the src-family protein tyrosine kinases,p59^<lyn> and p53/56^<lyn> with the interleukin-2 receptor;implications for redundancy and pleiotropism in cytokine signal transduction." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (1993)