肝類洞壁細胞より産生される内因性活性物質の制御機能に関する研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03670372
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 黒木 啓夫 大阪市立大学, 医学部, 講師 (30047328)
• 研究分担者: 仲島 信也 大阪市立大学, 医学部, 助手 (50180287) ; 塩見 進 大阪市立大学, 医学部, 講師 (30170848) ; 関 守一 大阪市立大学, 医学部, 講師 (50145778)
• キーワード: 肝類洞壁細胞 / Kupffer細胞 / 肝類洞内皮細胞 / サイトカイン / アラキドン酸カスケード / Ca^<2+> / プロスタグランジン / サイクロオキシゲナーゼ

研究概要

1)BMR刺激によるKupffer細胞からのプロスタグランジン(PG)産生について:正常ラットのKupffer細胞からは主としてPGD2が産生されるが、リポポリサッカライド(LPS)、Propionibacterium acnes(P.acnes)死菌あるいは0K-432等のbiological response modifiersで刺激されると、PGE2を主として産生するようになった。2)LPS存在下でのKupffer細胞からのPG産生はCa依存生である:ラットKupffer細胞はLPS刺激によりPGE2,PGF1α並びにTXB2を産生分泌した。しかし、Kupffer細胞をLPSで刺激するさいにCaキレート剤であるEGTAを加えると、これらのアラキドン酸代謝産物は産生されなかった。また、細胞内のCa拮抗剤であるTMB-8も同様にこれらの産生を抑制した。さらに、カルモジュリン阻害剤も同様の結果をもたらした。これらの結果から、LPS刺激によるKupffer細胞からのPG産生はCaカルモジュリン系を介するものと考えられた。3)Kupffer細胞からのサイトカイン産生機構:インターフェロン(IFN)γ刺激下では微量のLPSでtriggerされたKupffer細胞はTNF-αを産生増強したが、インターリユウキン(IL)lの産生増幅しなかった。また、サイクロキシゲナーゼ阻害剤であるインドメサシンを同時に加えてPGE2の作用を消去すると、TNF-α産生はさらに増加したが、IL-l産生には全く影響しなかった。これらのことから、IFN-γは異なる経路でKupffer細胞からのサイトカイン産生を調節している可能性が示唆された。4)LPS刺激によるKupffer細胞からのPG産生は上流のサイクロオキシゲナーゼ酵素誘導による:LPSで刺激するとKupffer細胞は前述したように種々のPGを産生するが、このLPS被刺激Kupffer細胞溶解液を抗サイクロオキシゲナーゼ抗体を用いてイムノブロティングすると、分子量70kDaの本酵素が強く誘導されていることが判明した。このことから、LPS刺激によるアラキドン酸代謝促進は本酵素の誘導に起因するものと考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kawada,N.,et al: "Possible induction of fatty acid cyclo-oxygenase in lipopolysaccharide-stimulated rat Kupffer cells." Gastroenterology. 103. 1026-1033 (1992)
• [文献書誌] Kawada,N.,et al: "Calcium-dependent prostaglandin biosynthesrs by lipopolysaccharide-stimulated rat Kupffer cells." Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 47. 209-214 (1992)
• [文献書誌] Kawada,N.,et al: "Enhancement of prostaglandin E2production by liven macrophages(Kepffer cells)after stimulation with biological response modifiers." Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatly Acids. 46. 105-110 (1992)
• [文献書誌] Kawad,N.,et al: "Increased 5-lipoxygenase activity in massive hepatic cell necrosis in the rat correlates with neupophil infiltration." Hepatology. 16. 462-468 (1992)
• [文献書誌] Tsutsui,H.,et al: "Importance of direct hepatocytolysis by liver macrophages in experimental fulminant hepatitis." Hepato-Gastronenterology. 39. 553-559 (1992)
• [文献書誌] Mizoguchi,Y.,et al: "Network of cytokine and arachidonic acid cassade in acute hepatic failure" Gastroenterologica Japonica. (1993)
• [文献書誌] Kawada,N,et al: "Frontiers of Mucosal Immunology vol.2" Excerpta Medica, 4 (1991)
• [文献書誌] Tsutsui,H,et al: "Frontiers of Mucosal Immunology vol.2" Excerpta Medica, 4 (1991)