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肝細胞癌の病因として肝炎ウィルスが最も重要な役割を演じていることはよく知られているが、一方で、本来ウィルスと関係ないはずのアルコ-ル性肝硬変も肝癌の合併率が高いことが指摘されており、その発癌機構については全く不明のままである。出願者はウィルスDNAの取り込みのみならず肝硬変そのものが化学発癌をも惹起しやすいと考え、化学物質によるDNA傷害であるイニシエ-ションの調節因子を究明し、アルコ-ル性を含めた肝硬変におけるこれらの役割を明らかにすることを目的とした。
本年度はイニシエ-ションの調節因子として、azathioprineを用いた研究で明らかとなった還元型グルタチオンとアルコ-ル性肝障害で誘導されるチトクロ-ムPー450を修飾し、化学物質としてよく知られた肝発癌物質であるaflatoxinB_1(AFB_1)を用いて、アルカリおよび中性溶出法によりDNA一本鎖切断を検出した。その結果、buthioninsulphoximine(BSO)により肝細胞内グルタチオンを減少させるとAFB_1による肝細胞のDNA一本鎖切断は著明に増加し、エタノ-ルの投与によりこの傷害はさらに増大した。このエタノ-ルによるDNA損傷の増大がチトクロ-ムPー450の誘導によるものであると推測し、これを測定したところ総Pー450量には変化が見られなかった。活性化AFB_1の解毒系と考えられるglutathione Sーtransferaseやepoxide hydraseのエタノ-ルによる影響を考慮し、これらも測定したが変化はみられず、このエタノ-ルによるDNA傷害増大の原因し判明していないがWestern Blottingを用いてPー450アイソザイムを検討中である。
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