難治性炎症性眼疾患の遺伝子支配と免疫病態の解析

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03670835
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 重昭 横浜市立大学, 医学部, 教授 (50002382)
• 研究分担者: 秦野 寛 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (50145695)
• キーワード: 難治性炎症性眼疾患 / 遺伝子支配 / 免疫病態 / HLA遺伝子 / TNFーβ遺伝子 / 実験的網膜ぶどう膜炎 / 実験的緑膿菌角膜潰瘍 / 免疫療法

研究概要

I、臨床研究
難治性ぶどう膜炎の遺伝子支配を検索したところ,ベ-チェット病とTNFーβ遺伝子,原田病および交感性眼炎とHLAーDRB1*0405,HLAーDQB1*0401遺伝子が強い相関を示した。また、ベ-チェット病患者末梢血単球のTNFーα産生能をしらべたところ,対照群に比し有意の増加がみられ,これはシクロスポリン治療により正常レベルにまで低下した。一方,原田病や交感性眼炎患者の髄液中増多細胞の多くはCD4^+,CD25^+の活性化T細胞であった。一方,免疫治療については,ベ-チェット病においてシクロスポリン,FK506が,また原田病、交感性眼炎ではFK506が奏効した。中でもシクロスポリン有効例のベ-チェット病患者TNFーα活性は、無効例に比し有意に低下していた。このほか,難治性角膜周辺潰瘍患者においてシクロスポリン2.5%点眼治療が著効を示した。
II、基礎研究
IRBPによる実験的網膜ぶどう膜炎モデルにおいて、TNFーαが重要な役割を果たしていた。一方,実験的緑膿菌角膜潰瘍におけるワクチンの治療効果は、マウス主要組織適合係のクラスII遺伝子であるHー2Aに支配されていることが明らかにされた。
III、まとめ
以上より、難治性炎症性眼疾患の発症機構には遺伝的要因が深く関与し、そこにTNFなどのサイトカインが作用して病態を修飾していることが明らかにされた。従ってシクロスポリンやFK506などの免疫療法剤を病態に応じて全身,または局所投与し、視覚の保持に役立てることが必要である。現在、トランスジェニックマウスモデルにより、遺伝子治療の可能性を検索中である。

研究成果

• [文献書誌] 水木 信久,大野 重昭,鎌田 光二,中村 聡,石原 麻美,佐藤 薫,稲葉 午朗,辻 公美,猪子 英俊: "ベ-チェット病における免疫遺伝学的発症機構" 日本眼科学会雑誌. 95. 783-789 (1991)
• [文献書誌] 吉川 浩二,小竹 聡,笹本 洋一,大野 重昭,松田 英彦: "ベ-チェット病における口腔内連鎖球菌の意義" 日本眼科学会雑誌. 95. 1261-1267 (1991)
• [文献書誌] Ohmo,S,Inamura,M: "Ocular manifestations of collagen disease" Asian Medical Journal. 34. 349-353 (1991)
• [文献書誌] Isogai,E,Isogai,H,Yokota,K,Hayashi,S,Fujii,N,Oguma,K,Yoshikawa,K,Sasamoto,Y,Kotake,S,Ohmo,S: "Platelet aggregation induced by uncommon serotypes of Streptoioccus sanguis iselated from patients with Behcet's disease" Archives of Oral biology. 36. 425-429 (1991)
• [文献書誌] 鎌田 光二,大野 重昭: "ベ-チェット病の病因" 眼科. 33. 233-238 (1991)
• [文献書誌] 古館 直樹,笹本 洋一,市石 昭,広瀬 茂人,大野 重昭: "ベ-チェット病での乳頭新生血管" 臨床眼科. 45. 13-16 (1991)
• [文献書誌] Mochizuki M,Masuda K,Sakane T,Inaba G,Ito K,Kogure M,Sugino N,Usui M,Mizushima Y,Ohmo S,Miyanaga Y,Hayasaka S,Ohizumi K,: "A multicenter clinical open trial of FK506 in refractory uveitis,including Behcet's disease" Transplantation Proceedings. 23. 3343-3346 (1991)
• [文献書誌] 大野 重昭: "ぶどう膜炎ー最近の話題ー" あたらしい眼科. 8. 1181-1182 (1991)
• [文献書誌] 鎌田 光二,渡辺 奈美,大野 重昭: "ベ-チェット病のシクロスポリン療法" 日本の眼科. 62. 1177-1181 (1991)
• [文献書誌] Sasamoto,Y,Hirose,S,Ohno,S,Onoe,K,Matsuda,H: "Topical application of ciclosporin ophthalmic solution containing alphaーcyclodixtin in experimental uveitis" Ophthalmologica. 203. 118-125 (1991)
• [文献書誌] Ishihara,M,Ishihara,H,Hatano,H,Ohno,S: "Two cases of cicatricial pemphigoid showing atypical immunofluorescent findings" Annals of Ophthalmology. 23. 434-438 (1991)
• [文献書誌] Ohno,S,Kumagai,N: "Nonーhuman immunodeficiency virusーrelated viral infectious uvitis" Current Opinion in Ophthalmology. 2. 465-470 (1991)
• [文献書誌] 水木 信久,大野 重昭: "ぶどう膜炎とHLA" 眼科. 34. 111-126 (1992)
• [文献書誌] 水木 信久,大野 重昭: "HLA抗原遺伝子の構成と眼疾患との関連" 日本眼科学会雑誌. 96. (1992)
• [文献書誌] 水木 信久,大野 重昭: "HLAの分子生物学" あたらしい眼科. 9. (1992)
• [文献書誌] Mizuki,N,Ohno,S,Mizuki,N,Sugimura,K,Tanaka,H,kera,J,Mizuki,N,Tsuji,K,Inoko,H: "Searching for the gene(s) within the HLA region responsible for the susceptibility to Behcet's disease" Chibret International Journal of Ophthalmology. 9. (1992)
• [文献書誌] Mizuki,N,Ohono,S,Tanaka,H,Sugimura,K,Seki,T,Ando,A,Kera,J,Inaba,G,Tsuji,K,Inoko,H: "PCRーRFLP typing of HLA class II genes and no association of DR,DQ,DP antigens with Behcet's disease" Tissue Antigens. 39. (1992)
• [文献書誌] Mizuki,N,Ohno,S,Sugimura,K,Seki,T,Kikuchi,Y,Ando,A,Tsuji,K,Inoko,H: "PCRーRFLP is as sensitive and reliable as PCRーSSO in HLA class II genotyping" Tissue Antigens. 39. (1992)
• [文献書誌] 新藤 裕実子,大野 重昭: "原田病" あたらしい眼科. 8. 1191-1196 (1991)
• [文献書誌] 内尾 英一,秦野 寛,中村 聡,大野 重昭: "角膜内皮炎の4例" あたらしい眼科. 8. 1427-1433 (1991)
• [文献書誌] Hirose,S,Ogasawara,K,Natori,T,Sasamoto,Y,Ohno,S,Matsuda,H,Onoe,K: "Regulation of experimental autoimmune uvetis in ratsーseparation of MHC and nonーMHC gene effects" Clinical and Experimental Immunology. 86. 419-425 (1991)
• [文献書誌] Isogai,E,Isogai,H,Kotake,S,Yoshikawa,K,Ichiishi,A,Kosaka,S,Sato,N,Hayashi,S,Oguma,K,Ohno,S: "Detection of antibodies against Borrelia burgdorferi in patients with uveitis" American Journal of Ophthalmology. 112. 23-30 (1991)
• [文献書誌] Kamata,K,Ohno,S: "Pathogenesis of Behcet's disease" AsiaーPacific Journal of Ophthalmology. 3. 4-7 (1991)
• [文献書誌] Ohno,S,Yoshikawa,K,Sasamoto,Y,Hirose,S,Matsuda,H,Isogai,E,Isogai,H,Yokota,K,Yamaguchi,M,Oguma,K: "Behcet's Disease" Marcel Dekker,Inc(New York) O'Duffy,JD,Kokmen,E, 10 (1991)
• [文献書誌] Isogai,E,Isogai,H,Yoshikawa,K,Sosamoto,Y,Ohno,S,Tsurumizu T,Takeski K,Yokota,K,Yamaguchi,M,Oguma,K: "Behcet's Disease" Marcel Dekker,Inc(New York) O'Duffy,JD,Kokmen,E, 10 (1991)
• [文献書誌] Isogai,E,Isogai,H,Yoshikawa,K,Sasamoto,Y,Ohno,S,Fujii,N,Yokota,K,Yamaguchi,M,Oguma,K: "Behcet's Disease" Marcel Dekker,Inc(New York) O'Dully,JD,Kokmen,E, 10 (1991)
• [文献書誌] Mizuki,N,Inoko,H,Tsuji,K,Ding,T,Ohno,S: "HLA in 1991" Oxford University Press (New York), (1992)
• [文献書誌] 大野 重昭: "日本眼科学会生涯教育通信講座No13「主要眼底疾患」" 日本眼科学会専門医制度委員会,東京 松井 瑞夫, 2 (1991)