Arginine由来の血管内皮非依存性弛緩因子に関する研究

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03671054
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 守時 英喜 徳島大学, 薬学部, 教授 (10035545)
• 研究分担者: 福澤 健治 徳島大学, 薬学部, 教授 (90035551) ; 堀尾 修平 徳島大学, 薬学部, 助手 (80145010) ; 久山 哲廣 徳島大学, 薬学部, 助教授 (70130383)
• キーワード: 血管平滑筋由来のNO / NO合成酵素の誘導 / 血管弛緩 / アルギニン / エンドトキシン / サイトカイン

研究概要

一酸化窒素(nitric oxide:NO)これまで血管内皮由来弛緩因子(EDRF)という名が示すように内皮細胞でのみ産生されると考えらてきたが、私達は血管平滑筋においてもL‐arginineから産生されることを明らかにし,このNOを平滑筋由来NO(muscle‐derived nitric oxide:MDNO)と称することを堤唱した。
1.このNO産生はエンドトキシンが引金の一つになっていること、actinomycin Dやdexamethasoneなどの蛋白合成阻害剤の処置で阻害されることから、血管平滑筋においてNO synthaseが誘導されて,NOが産生されるためであるという結論に達した.
2.内皮細胞に存在するNOsynthaseはCa^<++>.calmodulin依存性であるのに対して、血管平滑筋において誘導されるNOsynthaseはCa^<++>.calmodulinに依存せずにNOを産生することが明らかにした。
3.インターロイキン‐1β(IL‐1β)やインターフェロン‐γ(IF‐γ)などのサイトカインによって血管平滑筋でNOsynthaseが誘導され、NO産生の指標であるcGMP産生量が増大したが、蛋白合成阻害薬を共存させると阻止された。また、血管内皮細胞がIF‐γによるNOsynthaseの誘導に何等かの補助的な役割を果していることも判明した。従ってIL‐1βとIF‐γではNOsynthaeの誘導機構や誘導される酸素のタイプは異なっていると考えられる。さらに,サイトカイン産生抑制剤はエンドトキシンやIL‐1βによるNOsynthaseの誘導を阻止した。
4.ラット胸部大動脈平滑筋培養細胞にエンドトキシンやIL‐1β共存下でL‐arginineを適用するとNO産生の指標であるcGMP産生量は増加したが、actinomycinDにより阻害されることも確認できた。

研究成果

• [文献書誌] Moritoki,H., Takeuchi,S.,Hisayama,T., Kondoh,W.: "Nitric oxide synthase responsible for L‐arginine‐induced relaxation of rat aortic rings in vitro may be an inducible type." British Journal of Pharmacology. 107. 361-366 (1992)
• [文献書誌] Moritoki,H., Hisayama,T.,Takeuchi,S., Miyano,H.,Kondoh,W: "Involvement of nitric oxide pathway in PAF‐induced relaxation of rat thoracic aorta." British Journal of Pharmacology. 107. 196-201 (1992)
• [文献書誌] Moritoki,H., Yoshikawa,T.,Hisayama,T., Takeuchi,S.: "Possible mechanisms of age‐associated reduction of vascular relaxation caused by arterial natriuretic peptide." European Journal of Pharmacology. 210. 61-68 (1992)
• [文献書誌] Moritoki,H., Miyano,H.,Takeuchi.S., Yamaguchi,M.,Hisayama,T., Kondoh,W.: "Endothelin‐3‐induced relaxation of rat thoracic aorta:a role for nitric oxide formation." British Journal of Pharmacology. 印刷中. (1993)
• [文献書誌] 守時 英喜: "血管平滑筋由来のnitric oxide(MDNO) -L‐アルギニンの血管作用-" 血管と内皮. 2. 32-40 (1992)