| 研究概要 |
先に申請者は,ペントアンスレン型窒素複素環化合物の中にMAO阻害活性物質を見出し構造-活性相関の回帰式確立し報告している.これに基づき,ペントアンスレン骨格のC環に窒素だけでなく酸素や硫黄原子あるいはアルキル基の導入を分子設計し合成を行なった.その結果,設計した化合物すべてにかなり強いMAO阻害活性が認められただけでなく,MAO-AまたはMAO-Bに選択的に作用する化合物も見出された.このことは新規抗うつ薬やパーキンソン病治療薬の開発に一つの指針を与える貴重な知見であり,1991年の薬学雑誌に報告した.次いでMAO阻害以外の向精神作用の検索を試みて,一連の化合物の中からs-Triazolo(3,4-a)phthalazine(Tri-P)ほか数種に新しく抗不安作用を見出した.Tri-PはMAO阻害活性を示さなかったため今まで関心を払わなかった化合物であるが,今後は向精神薬開発のリード化合物として注目する必要を感じている.とくに従来のベンゾジアゼピン系化合物にみられる重大な副作用(学習ならびに記憶障害)を積極的に改善する化合物であることは特筆に値する重要な知見である.ところで,これら一連の化合物は,申請者により見出された新しいタイプの生理活性物質であるから体内動態についての研究報告は皆無である.そこで今年度は安全性確保の観点からMAO阻害活性を示す化合物の中からNTE,抗不安作用を示す化合物の中からTri-Pを選んで体内動態(脳内移行性,臓器分布,代謝,排泄など)を検討した.
以上,本研究の結果,ペントアンスレン複素環化合物に複数の生理活性が確認されたことは意義深いことであり,将来それらの生理活性が定量化できれば,抗パーキンソン病薬にとどまらず,種々の生理活性物質の発見が可能であるように思われる.
|
