DNA合成系酵素活性測定による癌細胞分化度の判定と治療法の開発

1991 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03671106
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 坂本 忍 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (80107317)
• 研究分担者: 岡本 良平 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (00013912)
• キーワード: DNA合成系酵素 / チミジレ-ト・シンタ-ゼ(TS) / チミジン・キナ-ゼ(TK) / 組織学的分化度 / 高分化型癌 / 低分化型癌

研究概要

ピリミジン代謝のサルベ-ジ経路に位置するDNA合成系酵素チミジン・キナ-ゼ(TK)は、胎児組織、腫瘍組織など増殖の盛んな細胞でその活性の増加していることが知られている。我々は、昭和57年度、59年度、62年度、63年度、平成2年度の文部省科学研究費の援助を得て、正常大腸には存在しない特異な胎児型のTKアイソザイムが家族性大腸ポリポ-ジス・ポリ-プおよび大腸癌では高率に誘導されることを報告してきた。さらにヒトおよびラット実験大腸癌では、組織学的に分化度の高いもの程、TK活性が高く、また胎児型のアイソザイムの存在する傾向の強いことが認められた。また、デ・ノボ経路に位置するDNA合成系酵素チミジレ-ト・シンセタ-ゼ(TS)もTK同様増殖の盛んな細胞でその活性が増加しているが、ヒト胃癌ではTK/TS比の低いもの程分化度が低く、ヒト白血病でも骨髄細胞のTK/TS比の低いもの程、難治性である傾向が認められた。そこで今回、平成3年度の文部省科学研究費(No.03671106)の援助を得て、癌細胞におけるTSおよびTKの意義、TK/TS比と組織学的分化度・難治性さらにその治療法の開発等について検討したところ、
1.DMH誘発ラット実験大腸癌では、TK/TS比の低いもの程、組織学的分化度が低く、また、低分化型腺癌は、フッ化ピリミジン系抗癌剤の投与に良く反応することが、実験的に確かめられた(第29回日癌治学会、大阪、1991)。
2.SHNマウス自然発生乳癌においても、フッ化ピリミジン系抗癌剤の投与によって、乳癌前癌状態であるHANの発生が、TS,TKを介して抑えられることが認められ(第31回乳腺・泌乳研究会、東京、1991)、3'ーMeDAB誘発ラット肝癌同様DNAデ・ノボ合成を抑えることが発癌抑制のメカニズムへ通じる可能性が強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] SHINOBU SAKAMOTO: "Inhibition by 1ー(2ーTetrahydrofuryl)ー5ーfluorouracil in combination with uracil of hepatocarcinogenesis induced by 3'ーMethylー4ーdimethylaminoazoーbenzen in rats." Anticancer Research. 11. 561-566 (1991)
• [文献書誌] SHINOBU SAKAMOTO: "Increased activities of thymidylate synthetase and thymidine kinase in human thyroid tumor." Thyroid. 1. 357-351 (1991)
• [文献書誌] SHINOBU SAKAMOTO: "Anticancer effects of a Chinese herbal medicine,Juzenーtaihoーto,in combination with or without 5ーFluorouracil derivative on DNAーsyntheーsizing enzymes in 1,2ーDimethy lhydrazine induced colonic cancer in rats." Am.J.Chinese Med.19. 233-241 (1991)
• [文献書誌] SHINOBU SAKAMOTO: "Effects of carcinogenesis on colonic thymidine kinase activity in familial adenomatous polyposis" Carcinogenesis. (1992)
• [文献書誌] 坂本 忍: "実験大腸癌のDNA合成に与える温熱化学療法の影響" 日本ハイパ-サ-ミア誌. 7. 64-69 (1991)
• [文献書誌] 坂本 忍: "3'ーMethylー4ーdimethylaminoazobenzen(3'ーMeDAB)誘発ラット実験肝癌発癌過程のDNA合成能に与えるUFTの影響" 日本癌治療学会誌. 26. 2484-2490 (1991)