肝傷害に伴うHGF(肝細胞増殖因子)の発現誘導と発現誘導因子の実体解明

1992 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 03680173
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松本 邦夫 九州大学, 理学部, 助手 (90201780)
• 研究分担者: 中村 敏一 大阪大学, 医学部, 教授 (00049397)
• キーワード: HGF / インジュリン / 肝再生 / 腎再生 / IL-1 / TGF-β1

研究概要

肝細胞増殖因子(HGF)は肝細胞や腎尿細管上皮細胞をはじめとする多くの上皮系細胞に対する増殖因子であり、肝再生因子、さらには腎再生因子の本体であると考えられる。私達はすでに、様々な肝傷害ならびに腎傷害に伴い、傷害を受けた肝臓や腎臓に加え、肺や脾臓など無傷の臓器においてもHGFの発現が速やかに増加することを見い出した。本年度においては、まず肝臓あるいは腎臓に傷害を引き起こしたラット血中にHGFの発現を誘導する因子があることを見い出し、傷害(injury)をメディエートすることからインジュリンと名付けた。本因子をMRC-5ヒト胎児肺由来線維芽細胞のHGF産生促進活性を示標にしてラット血中から部分精製したところ、インジュリンは酸、熱に対し安定な蛋白質性の因子でその分子量は約1万〜3万であった。一方、インジュリンとは別にHGFの発現をコントロールする因子がいくつかあることを見い出した。インターロイキン-1(IL-1)はインジュリンと同様にHGFmRNAの発現を高め、その結果、HGF産生量を著しく増加させた。また、抗血液凝固活性を持つことが知られているヘパリンがHGFの産生を強く促進することを見い出した。インジュリン、IL-1、ヘパリンがHGFの発現誘導因子であるのに対し、transforming growth factor-β1(TGF-β1)ならびにグルココルチコイドはHGFの発現を強く抑制するnegative regulatorであることを明らかにした。肝臓ならびに腎臓の傷害に伴い速やかに合成・分泌されるインジュリン、IL-1、ヘパリンがHGFの発現を誘導し、臓器の再生が開始され、臓器の再生が終了に近づくと、TGF-β1がHGFの発現を抑制して再生を完了させるものと考えられる。HGFとその発現調節因子は臓器の再生はもとより、器官形成、器官の恒常性を維持する新しいサイトカインネットワークであると思われる。

研究成果

• [文献書誌] K.Matsumoto,H.Tajima,M.Hamanoue,S.Kono,T.Kinoshita,& T.Nakamura: "Identification and characterization of“injurin",an inducer of the gene expression of hepatocyte growth factor." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 89. 3800-3804 (1992)
• [文献書誌] Y.Ishiki,H.Ohnishi,Y.Muto,K.Matsumoto,& T.Nakamura: "Direct evidence that hepatocyte growth factor is a hepatotrophic factor for liver regeneration and for potent anti-hepatitis action in vivo." Hepatology. 16. 1227-1235 (1992)
• [文献書誌] M.Hamanoue,K.Kawaida,S.Takao,H.Shimazu,S.Noji,K.Matsumoto,& T.Nakamura: "Rapid and marked induction of hepatocyte growth factor during liver regeneration after ischemic or crush liver injury." Hepatology. 16. 1485-1492 (1992)
• [文献書誌] S.Kono,M.Nagaike,K.Matsumoto,& T.Nakamura: "Marked induction of hepatocyte growth factor mRNA in intact kidney and spleen in response to injury of distant organs." Biochem.Biophys.Res.Commun.186. 991-998 (1992)
• [文献書誌] K.Matsumoto,H.Okazaki,& T.Nakamura: "Up-regulation of hepatocyte growth factor mRNA by interleukin-1 in human skin fibroblasts." Biochem.Biophys.Res.Commun.188. 235-243 (1992)
• [文献書誌] K.Matsumoto,H.Tajima,H.Okazaki,& T.Nakamura: "Negative regulation of hepatocyte growth factor gene expression in human lung fibroblasts and leukemic cells by transforming growth factor-β1 and glucocorticoids." J.Biol.Chem.267. 24917-24920 (1992)