1992 年度実績報告書

細胞分化誘導剤の臨床応用に関する基礎的研究

研究課題

研究課題/領域番号	04151058
研究機関	自治医科大学
研究代表者	斉藤政樹自治医科大学, 医学部, 教授 (60012762)
研究分担者	須田立雄昭和大学, 歯学部, 教授 (90014034) 梅沢一夫慶応大学, 理工学部, 教授 (70114402) 吉田弥太郎京都大学, 医学部, 教授 (80064525) 田原栄一広島大学, 医学部, 教授 (00033986) 穂積本男埼玉がんセンター研究所, 所長 (50113478)
キーワード	糖鎖含有リコンビナントD因子 / チロシンキナーゼ阻害剤 / PI代謝回転阻害剤 / 非リン酸化RB遺伝子産物 / 糖転移酵素系 / エンドヌクレアーゼ / アポプトーシス / フラバノン化合物デスマール
研究概要	(1)動物細胞から生産した糖鎖含有リコンビナントD因子が骨髄性白血病Ml細胞移植マウスに対して延命効果を示すことを確認した。また、チロシンキナーゼ阻害剤ハービマイシンAがチロシンキナーゼ高発現性マウス骨髄性白血病Cl細胞移植マウスに対して顕著な延命効果を示すことを実証した。(2)Ml細胞の分化誘導制御因子(I因子,分子量16KD)が既知の癌転移制御遺伝子産物Nm23/NDPキナーゼと相同性のあることを発見した。(3)白血病分化誘導能をもつシアロ糖脂質糖鎖の生合成系(糖転移酵素系)の活性調節機構を明らかにした。(4)TGF-βのヒト白血病細胞増殖抑制作用は非リン酸化RB遺伝子産物の蓄積を介する細胞周期G1期停止によることを明らかにした。(5)GM-CSFに依存制に増殖し、Epoで赤芽球へ分化するヒト白血病細胞株を用いて、GM-CSFとEpoによる細胞内情報伝達機構を調べた結果、細胞性癌遺伝子c-fesの産物が関与していることを見出した。ヒト骨髄性白血病細胞P39のレチノイン酸による分化は顕著なアポプトーシスを伴う。骨髄系・リンパ系ともCa非依存性且つMg依存性のアポプトーシス誘導エンドヌクレアーゼが存在する。GM-CSFは分化を強化しつつアポプトーシスを阻害する。(6)植物由来チロシンキナーゼ阻害物質(新規フラバノン化合物デスマール)の構造を結晶解析により決定し、新規PI代謝回転阻害物質として放線菌由来ピエリノジンB_1とB_1及びB_5のN-オキシド体を発見した。これらは新しい低毒性の分化誘導剤の可能性が高い。(7)分化誘導作用をもつTPAタイプ発癌プロモーターの立体構造と活性の関係を解明するため、テレオシジン類の溶液中のコンホメーションの分子動力学計算による検討、構造を単純化した化合物のデザンインと合成を行った。

研究成果
(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] M.Nakamura,A.Tsunoda,K.Sakoe,J.Gu,A.Nishikawa,N.Taniguchi,and M.Saito: "Total Metabolic Flow of Glycosphingolipid Biosynthesis is Regulat-ed by UDP-GlcNAc:Lactosylceramide β1→3N-Acetylglucosaminyl-transferase and CMP-Neuac:Lactosylceramide α2→3Sialyltransferase in Human Hematopoietic Cell Line HL-60 During Differentiation." J.Biol.Chem.267. 23507-23514 (1992)
[文献書誌] Y.Furukawa,S.Ueoyama,M.Ota,A.Tsunoda,J.D.Griffin,and M.Saito: "Transforming Growth Factor-β(TGF-β) Inhibits Phosphorylation of the Retinoblastoma Susceptibility Gene Product in Human Monocytic Leukemia Cell Line JOSK-I." J.Biol.Chem.267. 17121-17127 (1992)
[文献書誌] Y.Yamamoto,Y.Yamaguchi,M.Tomida,and Hozumi,M.: "Prolongation by differentiation stimulating factor/leukemia inhibit-ory factor of the survival time of mice implanted with mouse myeloid leukemia cells." Leukemia Res.16. 1025-1029 (1992)
[文献書誌] Y.Honma,J.Okabe,J.Kado,T.Kasukabe,M.Hozumi,H.Kodama,S.Kajigaya,T.Suda,and Y.Miura: "Herbimycin A. an inhibitor of tyrosine kinase,prolongs survival of mice inoculated with myeloid leukemia C1 cells withhigh expres-sion of v-abl tyrosine kinase." Crncer Res.52. 4017-4020 (1992)
[文献書誌] Y.Yoshida: "Japanese Experience in the Treatment of Myelodysplastic Syndromes." Hematol./Oncol.Clin.North America.6. 673-685 (1992)
[文献書誌] K.Umezawa,D.Sugata,K.Yamashita,H.Johtoh,and M.Shibuya: "Inhibition of epidermal growth factor receptor functions by tyrosine kinase inhibitors." FEBS Lett.314. 289-292 (1992)
[文献書誌] Saito,Masaki: "Human Cell;Lymphocyte Culture:Perspective and Applications [Recent trends in research on differentiation of hematopoietic cells and lymphokines (hemopoietin)]" 蟹書房、東京, 16/85 (1992)
[文献書誌] 明石真言,斎藤政樹: "Annual Review 血液 1992(高久、青木、仁保、長尾編)[前骨髄球性白血病の分化誘導療法)]" 中外医学社、東京, 8/259 (1992)

1992 年度 実績報告書

細胞分化誘導剤の臨床応用に関する基礎的研究

研究代表者

斉藤 政樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (60012762)

研究成果

[文献書誌] Y.Furukawa,S.Ueoyama,M.Ota,A.Tsunoda,J.D.Griffin,and M.Saito: "Transforming Growth Factor-β(TGF-β) Inhibits Phosphorylation of the Retinoblastoma Susceptibility Gene Product in Human Monocytic Leukemia Cell Line JOSK-I." J.Biol.Chem.267. 17121-17127 (1992)

[文献書誌] Y.Yamamoto,Y.Yamaguchi,M.Tomida,and Hozumi,M.: "Prolongation by differentiation stimulating factor/leukemia inhibit-ory factor of the survival time of mice implanted with mouse myeloid leukemia cells." Leukemia Res.16. 1025-1029 (1992)

[文献書誌] Y.Honma,J.Okabe,J.Kado,T.Kasukabe,M.Hozumi,H.Kodama,S.Kajigaya,T.Suda,and Y.Miura: "Herbimycin A. an inhibitor of tyrosine kinase,prolongs survival of mice inoculated with myeloid leukemia C1 cells withhigh expres-sion of v-abl tyrosine kinase." Crncer Res.52. 4017-4020 (1992)

[文献書誌] Y.Yoshida: "Japanese Experience in the Treatment of Myelodysplastic Syndromes." Hematol./Oncol.Clin.North America.6. 673-685 (1992)

[文献書誌] K.Umezawa,D.Sugata,K.Yamashita,H.Johtoh,and M.Shibuya: "Inhibition of epidermal growth factor receptor functions by tyrosine kinase inhibitors." FEBS Lett.314. 289-292 (1992)

[文献書誌] Saito,Masaki: "Human Cell;Lymphocyte Culture:Perspective and Applications [Recent trends in research on differentiation of hematopoietic cells and lymphokines (hemopoietin)]" 蟹書房、東京, 16/85 (1992)

[文献書誌] 明石 真言,斎藤 政樹: "Annual Review 血液 1992(高久、青木、仁保、長尾編)[前骨髄球性白血病の分化誘導療法)]" 中外医学社、東京, 8/259 (1992)

1992 年度実績報告書

斉藤政樹自治医科大学, 医学部, 教授 (60012762)

[文献書誌] 明石真言,斎藤政樹: "Annual Review 血液 1992(高久、青木、仁保、長尾編)[前骨髄球性白血病の分化誘導療法)]" 中外医学社、東京, 8/259 (1992)