1992 年度実績報告書

化学発癌における活性中間体の動態と標的臓番DNA傷害ー臓器よおび種特異性との関連

研究課題

研究課題/領域番号	04151059
研究機関	慶応義塾大学
研究代表者	加藤隆一慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40112685)
研究分担者	石川隆俊東京大学, 医学部, 教授 (30085633) 多田万里子愛知県がんセンター研究所, 生化学部, 室長 (90073113) 若林敬二国立がんセンター研究所, 発がん研究部, 室長 (60158582) 渡部烈東京薬科大学, 薬学部, 教授 (00057316) 出川雅邦東北大学, 薬学部, 助手 (50134002)
キーワード	代謝的活性化 / 化学発癌 / 活性中間体 / DNA傷害 / チトクロームP-450 / 細胞増殖 / DNA修復 / DNA付加体
研究概要	PhIPを投与するとラットにおいてのみ肝チトクロムP4501A2が誘導されたが、マウス、ハムスター、モルモットでは誘導が認められず、一方、腎ではP4501A2が誘導されずP4501A1のみがラットで誘導された。DinydoroxybenzanthraceneのDNAの付加体生成は幼若ラットでは高く、成熟ラットではきわめて低い点および硫酸抱合酵素の阻害剤で阻害される点から硫酸抱合の関与が立証された。l-Nitropyreneの腹腔内投与により腫瘍原性が陽性なCDラット、CD-1マウスおよびA/Jマウスでは乳腺、肝および肺に付加体が見出されたが、腫瘍原性が陰性なB6C3F1マウスでは肝および肺に還元性付加体が見出されなかった。肝に腫瘍を作るMeIQx投与群では肝のBrdU-Labeling Index(LI)が増加するが、腫瘍が発生しない腎や大腸ではLIは増加しなかった。一方、大腸に腫瘍を作るPhIP投与群では大腸においてLIは増加するが、肝および腎ではLIは増加せず、発癌臓器特異性はDNA付加体生成の外に細胞増殖が深く関与していることが明らかにされた。N-Hydroxyarylamineの硫酸エステル化を行う酵素(HAST)をラット肝より精製、クローニングし、COS-1細胞に発現し、DNA付加体を生成することを確認した。マウスのO^6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼの遺伝子のクローニングに成功し、またそのcDNAを大腸菌で大量に発現させ、ジーンターゲテイングの実験およビ抗体作成を進行させた。癌原性物質は多様であり、その代謝的活性化に関与する酵素、中間活性化体の安定性、反応性などが異なる。これらが癌原性物質の臓器特異性や種差などに密接に関係していが、本研究の結果からも示されたように単にDNA adductの生成量ばかりでなく、DNA修復能や細胞増殖刺激能なども重要と思われた。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Kojima,M.: "Immunological detection and quantitation of DNA adducts formed by 4-aminoazobenzene species in vivo." Jpn.J.Cancer Res.83. 78-85 (1992)
[文献書誌] Degawa,M.: "Species difference among experimental rodents in induction of P450IA family enzymes by 2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazy[4,5-b]pyridine." Jpn.J.Cancer Res.83. 1047-1051 (1992)
[文献書誌] Abu-Zeid,M.: "Sulfotransferase-mediated DNA binding of N-hydroxyaryLamines(amide) in liver cytosols from human and experimental animals." Carcinogenesis. 13. 1307-1314 (1992)
[文献書誌] Mori,H.: "Carcinogenicity examination of l-nitropyrene oxide and related chemicals:lack of their tumorigenic effects in a newborn mice assay." Toxicol.Sci.17. 235-241 (1992)
[文献書誌] Nagaoka,H.: "Adduct formation at C-8 of quanine on in vitro reaction of the ultimate form of 2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridine with 2'-deoxyguanoaine and its phosphate esters." Jpn.J.Cancer Res.83. 1025-1029 (1992)
[文献書誌] Chueh,L.: "Specific amino acid sequences required for O^6-methyl-guanine-DNA methyltransferase activity:analyses of three residues at ro near the methyl acceptor site." Carcinogenesis. 13. 837-843 (1992)
[文献書誌] Yamazoe,Y.: "Heterocyclic amines and human cancer(Activation and detoxication of carcinogenic arylamines by sulfation)"
[文献書誌] 安盛俊雄: "新生化学実験講座5 生体酸化・薬物代謝(異種細胞における薬物代謝酵素の発現)" 東京化学同人, 10 (1992)

1992 年度 実績報告書

化学発癌における活性中間体の動態と標的臓番DNA傷害ー臓器よおび種特異性との関連

研究代表者

加藤 隆一 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40112685)

研究成果

[文献書誌] Kojima,M.: "Immunological detection and quantitation of DNA adducts formed by 4-aminoazobenzene species in vivo." Jpn.J.Cancer Res.83. 78-85 (1992)

[文献書誌] Degawa,M.: "Species difference among experimental rodents in induction of P450IA family enzymes by 2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazy[4,5-b]pyridine." Jpn.J.Cancer Res.83. 1047-1051 (1992)

[文献書誌] Abu-Zeid,M.: "Sulfotransferase-mediated DNA binding of N-hydroxyaryLamines(amide) in liver cytosols from human and experimental animals." Carcinogenesis. 13. 1307-1314 (1992)

[文献書誌] Mori,H.: "Carcinogenicity examination of l-nitropyrene oxide and related chemicals:lack of their tumorigenic effects in a newborn mice assay." Toxicol.Sci.17. 235-241 (1992)

[文献書誌] Nagaoka,H.: "Adduct formation at C-8 of quanine on in vitro reaction of the ultimate form of 2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridine with 2'-deoxyguanoaine and its phosphate esters." Jpn.J.Cancer Res.83. 1025-1029 (1992)

[文献書誌] Chueh,L.: "Specific amino acid sequences required for O^6-methyl-guanine-DNA methyltransferase activity:analyses of three residues at ro near the methyl acceptor site." Carcinogenesis. 13. 837-843 (1992)

[文献書誌] Yamazoe,Y.: "Heterocyclic amines and human cancer(Activation and detoxication of carcinogenic arylamines by sulfation)"

[文献書誌] 安盛 俊雄: "新生化学実験講座5 生体酸化・薬物代謝(異種細胞における薬物代謝酵素の発現)" 東京化学同人, 10 (1992)

1992 年度実績報告書

加藤隆一慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40112685)

[文献書誌] 安盛俊雄: "新生化学実験講座5 生体酸化・薬物代謝(異種細胞における薬物代謝酵素の発現)" 東京化学同人, 10 (1992)